菲凡髓声听（一） | 热点聚焦，1q异常在MM中的预后价值及其治疗进展
2023-07-25 10:28:40来源：医脉通阅读：8次
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导读
精确的预后评估与危险分层对于多发性骨髓瘤（MM）的精准治疗至关重要，MM进行危险分层的主要依据之一是细胞遗传学异常，其中gain/amp（1q）最为常见且与预后不佳密切相关1。本文小编将结合2023年第28届EHA年会亮点更新，为大家梳理1q异常在MM中的预后价值及其治疗进展，并特别邀请了南方医科大学南方医院平宝红教授进行精彩点评。
1q异常成为MM患者独立预后不良因素
MM的特性是浆细胞染色体中发生细胞遗传学异常如染色体拷贝数变异（CNVs），CNVs指染色体的一部分重复（增加）或丢失（缺失），其1号染色体长臂（1q）片段多个CNVs异常/增加在多发性骨髓瘤中很常见，与预后不佳有关2,3（表1）。
表1.常见1q异常及定义4,5
MM中的gain（1q）通常表示为gain（1q21），指1号染色体长臂上的2区1带。1q21含一系列重要基因（如PSMD4为抗蛋白酶体抑制剂、MCL1可抗凋亡等，见表2），通过拷贝数的增加上调基因表达，这可能在MM发病机制中起重要作用2。2023年EHA年会公布的一项研究报道显示6，蛋白酶体亚基PSMB4和PSMD4在伴1q21的冒烟型骨髓瘤（SMM）和MM患者中显著上调，敲除PSMB4和PSMD4可降低MM细胞的增殖，这提示靶向PSMD4可能是治疗1q21扩增患者的有效策略。
表2.在MM发病机制中起作用的重要基因6
Gain/Amp（1q）是MM预后不佳的独立相关因子，与患者更重的疾病负担密切相关7,8。其在新诊断MM（NDMM）和复发难治性MM（RRMM）患者中的发生率分别约为40%和70%9,10。多项研究证实，Gain/amp(1q)的影响贯穿骨髓瘤整个病程，1q拷贝数增加与更差生存显著相关（图1），伴有amp（1q）比伴有gain（1q）的MM患者预后更差（图2）11。
图1.伴有gain/amp（1q）的患者结局显著更差2,9,12
图2.伴有amp（1q）比伴有gain（1q）患者预后更差11
细化风险分层，R2-ISS助力MM患者临床结局精准预测
精确的预后评估与危险分层是MM精准治疗的关键，国际分期体系（ISS）及修订的国际分期体系（R⁃ISS）是目前广泛应用的MM患者风险分层模型，但其不包括伴有gain（1q）的评估。而伴有gain/amp（1q）已被证实是MM预后不佳的独立相关因子，因此有必要在分期系统中探索伴有gain/amp（1q）对患者结局预测的价值1。研究表明，纳入gain/amp（1q）的R-ISS-1q、MASS分期系统、R2-ISS可为MM患者提供更准确的结局预测；值得注意的是，相较于R-ISS，R2-ISS将以1q+为代表的显著影响生存的预测因子纳入累积评分，对患者做出了更为细致的划分。这种构建累积评分的方法考虑了多种细胞遗传学异常（CA）共存的预后意义，可以更好地对大量中危NDMM患者进行分层，有助于在未来实施新的预后变量；最终在R2-ISS分期系统中，研究者共确定4组风险组，结果显示，R2-ISS各组的中位OS和中位PFS均具有显著差异（表3）13,14。
表3.R2-ISS分期系统各组的中位OS和中位PFS13,14
一项研究用R2-ISS对已使用R-ISS分层的10843例NDMM患者重新分层，风险特征包括1q+，以探索和验证R2-ISS分层对患者结局预测的价值。结果显示，训练集和验证集中据R2-ISS评分评估的R-ISS II患者OS结果均具有显著差异。提示R-ISS II患者在生存期方面具有异质性，可通过R2-ISS区分（图3）15。
图3.训练集和验证集中据R2-ISS评分评估的R-ISS II患者OS15
关注不良预后，探索伴有gain/amp（1q）MM患者治疗进展
伴有gain/amp（1q）与MM患者较高的疾病负担和不良预后相关，带来许多治疗挑战。目前鲜有指南推荐伴有gain/amp（1q）患者的治疗方案，临床数据和亚组分析可用数据也较少，但研究者从未停下探索的脚步（伴有gain/amp（1q）MM患者临床数据详见表4）。
表4.伴有gain/amp（1q）MM患者的临床数据16,17,19,20,21,22
*I：伊沙佐米、R：来那度胺、d：地塞米松、V：硼替佐米、K：
对于RRMM患者而言，诸多研究显示，伴gain/amp（1q）的患者结局显著更差，新药的应用可延长1q亚组患者的PFS、提高缓解率。2023年EHA年会公布了以Isatuximab为基础的联合方案在伴gain/amp（1q）的RRMM患者中疗效分析的最新数据：在ICARIA-MM研究和IKEMA研究所有1q亚组患者中，以Isatuximab为基础的联合方案均显示出更高的生存和缓解获益16,17。ICARIA-MM研究最新数据显示，以Isatuximab为基础的联合方案对伴有1q21+患者的超高危[UHR，≥2种CA—del（17p）, t（4;14）, t（14;16）]组疗效尤为显著（图4）18。此外TOURMALINE-MM研究显示，与Rd方案相比，IRd（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）方案可提高伴amp（1q）和较高风险状态RRMM患者的生存率和缓解程度19。
图4.ICARIA-MM研究最新缓解数据18
对于NDMM患者而言，多项研究显示，多药联合方案可提高1q亚组患者的生存获益。ENDURANCE ECOG-ACRIN研究结果显示，VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案可提高伴有amp（1q）患者的生存获益20；而KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案可提高伴有gain（1q）患者的移植获益21。在SWOG-1211研究中，与接受ERVd（Elotuzumab+来那度胺+硼替佐米+地塞米松）方案治疗相比，接受RVd方案治疗的1q+患者的生存获益更高22。
直面严峻挑战，临床研究为1q异常MM的管理带来曙光
目前伴有1q异常MM的管理面临着诸多挑战。伴有gain/amp（1q）的MM患者比例随时间不断增加，使用适当的临界值来识别预后不佳的患者非常重要，但临床试验中并无确立或一致使用的最佳临界值，不同临床报告差异很大（<5%-60%）7。（各临床试验gain/amp(1q)临界值的差异详见表5）。
表5.临床试验中gain/amp(1q)检测的临界值16,17,19,21,23,24,25
同时，众多指南对MM高危亚组的定义和高危亚组对应的检测推荐各不相同，且大部分指南未推荐gain/amp（1q）作为常规检测，这使得高危亚组的数据解读进一步复杂化（图5）9,26,27,28。
图5.各指南对于高危CAs的定义及推荐的检测项9,26,27,28
此外，针对伴有1q异常MM患者亚组分析可用数据有限，正在进行的前瞻性研究如GMMG-CONCEPT研究29和OPTIMUM-MUK9研究30,31均对此类患者的治疗进行了初步探索，期待未来最终研究成果能为伴有1q异常MM患者的治疗指明方向。
总体而言，1q异常在MM病程中的重要性不容忽视，临床上关于伴有1q异常患者亚组分析可用数据仍十分有限，期待未来有更多试验开展，不断优化伴有1q异常MM的诊疗和管理，为更多患者带来希望的曙光。
平宝红教授点评
MM作为一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，精确的预后评估与危险分层对其精准治疗至关重要1。gain（1q）是MM中常见的异常核型，与NDMM患者的不良预后独立相关，其在中国MM患者人群中的阳性率可高达40%-60%32，患者具有明显的内脏器官损伤和较高的肿瘤负荷。目前1q异常对MM的预后意义日益显著，已引起临床广泛关注。已有研究显示13,14，纳入1q+的R2-ISS分期系统对MM患者划分更为细致的同时也作出了更准确的结局预测，有助于指导MM患者的个体化治疗。
近年来MM治疗领域发展迅速，研究显示16,17,18，以抗CD38单克隆抗体为基础的联合方案在伴1q+的RRMM患者中显示出更高的缓解和生存获益，并且在超高危RRMM患者中也展现出良好的疗效。相信未来随着以抗CD38单克隆抗体为代表的免疫治疗不断优化，将为MM患者的精准治疗和个体化治疗带来更多希望；期待各位专家同道们继续开展MM相关临床试验，不断探索更加安全有效的疗法。
平宝红 教授
南方医科大学南方医院惠侨医疗中心综合部主任
主任医师、博士生导师、博士后合作导师
广东省女医师协会血液病学分会 副主委
广东省预防医学会血液肿瘤防治专业委员会 副主委
广东省医学会涉外与特需医疗服务分会 常委
中国抗癌协会康复会血液分会 常委
广东省抗癌协会淋巴瘤分会 常委
中国老年医学会血液学分会 委员
广东省医学会血液病学分会 委员
中国女医师学会血液学分会 委员
中国老年医学会血液学分会多发性骨髓瘤学组 委员
广东省女医师协会淋巴瘤学会 委员
国际医疗与特需服务分会 委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 委员
临床&科研：从事血液病诊疗工作30年，在急慢性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤等领域积累了丰富的临床经验。
主持国自然基金1项，省市级以上课题5项，在微重力环境对红系干祖细胞造血调控、人羊膜间充质干细胞对GVHD防治作用相关研究等领域有深入研究。以第一及通讯作者共发表论文50余篇，多篇被SCI收录
*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批
审批号：MAT-CN-2321257