大咖访谈 | 领航血液肿瘤治疗二十年，领域开拓与实践的巅峰创见

近期，“第八届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第四届血液转化和创新论坛”盛大召开，血液领域及各学科专家教授齐聚上海，共襄一场学术盛宴。期间“诺华血液峰会——澎湃论坛”成功举办，诺华集团与血液领域专家以前沿治疗进展为契机，共商血液治疗新方向，力求为患者谋福祉，展现了秉持初心上下求索的澎湃生命力。借此机会，医脉通诚挚地邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院吴文教授、山东大学齐鲁医院陈春燕教授、四川大学华西医院潘崚教授、北京协和医院韩冰教授接受采访，就骨髓增殖性肿瘤（MPN）领域发展和规范化诊疗，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的靶向治疗及治疗前景等发表真知灼见。本文小编已对访谈做出整理，主要内容如下。

PART.1
吴文教授：规范诊疗 注重科室建设 提升MPN诊疗水平

医脉通：MPN从前在血液领域是被“遗忘的角落“，而今已走到领域研究前沿，请您谈谈推动MPN诊疗不断发展的源动力及对患者的影响。

吴文 教授

MPN是进展性恶性血液疾病，需要尽早干预。传统药物疗效有限且部分患者耐药或不耐受、临床需求远未被满足。2005年研究者在MPN患者中发现JAK2V617F突变，2011年首个JAK1/2抑制剂芦可替尼获批用于治疗骨髓纤维化（MF）并于2019年进入国家医保目录；目前是国内外权威指南一致推荐的MF一线用药，显著改善患者生存。芦可替尼治疗MF的获益包括①快速缩小脾脏；②显著改善体质性症状③延长总生存期；④约1/3患者可逆转、绝大部分可稳定骨髓纤维化程度；芦可替尼目前已是MF患者一线治疗的首选。

医脉通：骨髓活检是MPN诊断的金标准，临床实践中，哪类患者需要高度怀疑MPN可能性，并开具骨髓活检呢？

吴文 教授

根据2022年世界卫生组织（WHO）MPN诊断标准、《中国临床肿瘤学会恶性血液病诊疗指南（2022版）》以及中国专家共识，对血小板计数≥450×109/L，血红蛋白>16.5g/dL或<10g/dL且伴有明显脾肿大的患者，都有MPN可能性。建议患者在结合病史体检及实验室检查外，必须进行骨髓涂片活检及基因检测。尽早明确诊断、及时干预及治疗。

医脉通：请结合您的诊疗经验谈一谈WHO 2022版MPN诊断中，次要诊断标准（临床诊断信息）对于MF诊断的重要性？

吴文 教授

WHO 2022版MPN诊断提出，经典BCR-ABL阴性MPN诊断以及鉴别需结合外周血检查、分子生物学检查以及骨髓形态学检查进行综合分析。单一的独立因素并不具备疾病诊断特异性。除此之外，外周血的血红蛋白、白细胞、血清乳酸脱氢酶、幼红、幼粒细胞以及脾脏大小、体质性症状均可作为MPN诊断重要依据，帮助早期发现、尽早干预、有效改善疾病预后。

医脉通：您在血液肿瘤和MPN领域深耕数十年，有着丰富的临床管理和科室建设经验，请您结合临床实践分享下MPN科室建设亮点？

吴文 教授

MPN学科建设需从四个层面考虑。首先血液科层面，MPN患者基本都在门诊就医，所以要加强全科医生的疾病认识。我们中心会定期组织全科医生进行MPN相关理论知识及研究进展的分享，定期做疾病宣教的图书会，让科室全体对此有所了解。第二个层面，加强多学科团队合作。有些MPN患者首诊科室并非血液科，可能经其他科室长期治疗才最终确诊MPN。MF是相对罕见的恶性血液病，需要加强多学科的合作，包括诊断学的病理科、骨髓细胞室及分子诊断室，临床科室的消化科、感染科和肝胆外科。第三个层面，加强科室MPN亚专科建设。患者一旦确诊，后续治疗需要长期管理即抓好慢病管理；固定医生面对这群需要长期随访的患者及其治疗过程中出现的问题，包括骨髓衰竭，如贫血、血小板减少，或是疾病的进展；此时需要综合评估和判断以给予患者最有效的治疗。第四个层面，加强患者宣教。治疗过程中我们往往发现患者疾病认识不足或拒绝诊断和骨髓检查。此时需让患者认识到MPN是慢性过程：开始可能无症状，但等到有症状或脾肿大为时已晚。另外在治疗过程中应定期进行骨髓和血象的复查，医患双方需要充分的沟通。总体来说四个层面的加强管理才能使MPN患者获益最大化。

PART.2
潘崚教授：以COMPASS标准为指导，规范MPN诊疗

医脉通：COMPASS项目已推进1年多，您也一直在积极参与并推动项目的开展，请您分享一下MPN-MF标准操作流程（SOP）发布和推广的临床意义？

潘崚 教授

近年来临床上对MPN的诊断和治疗越来越重视，但仍存在全国各地诊疗水平参差不齐、临床经验不足的问题。MPN-MF SOP包括MF的诊断、预后分组、治疗方案的选择、疗效评价以及临床治疗表单等全程管理内容，是血液领域医生规范MPN诊疗的实践操作指南和规范手册。自MPN-MF SOP发布和推广以来，已经取得了区域性MPN诊疗水平的提高、诊断同质化、治疗规范化等一系列成果。项目专家组委员会也基于既往工作对MPN规范诊疗SOP进行了更新，更新后的SOP针对病理和临床的要求也更加具体，内容操作性也更强，有助于进一步的提高MPN领域病理医生的诊断能力、临床医生的规范治疗能力，促进指南的规范实践和疾病多学科管理的交流，推动我国MPN诊疗水平更上一个新的台阶。

医脉通：MF患者治疗时机的把握一直是临床面临的难点和挑战。请您介绍一下对MF患者尽早进行干预的获益。

潘崚 教授

MPN，特别是原发性骨髓纤维化（PMF）是一种进展性的恶性血液疾病。疾病的进程从无症状的惰性状态到骨髓衰竭，甚至向白血病转化。患者的总生存期短暂，应尽早进行干预。

关于干预的手段，羟基脲、干扰素等传统药物存在疗效有限且无法持续，因耐药或不耐受导致的停药率高等诸多临床痛点。口服选择性JAK激酶抑制剂芦可替尼是目前NCCN（美国国家综合癌症网络）指南和ELN（欧洲白血病网络）指南以及中国指南推荐的MF一线治疗药物。与传统的羟基脲、干扰素等相比，接受芦可替尼治疗的患者，骨髓纤维化有不同程度的改善和稳定。我中心真实世界研究数据显示，经芦可替尼治疗后，超过1/3的患者的骨髓纤维化有不同程度减轻，部分患者的骨髓纤维化程度稳定。此外，据真实世界研究报道，芦可替尼治疗的患者，中位生存期可以达到羟基脲治疗的患者的2倍，延长约4.3年。而相比中危-2和高危的MF患者，低、中危患者芦可替尼治疗缩脾效果更加显著，不良反应也更轻，患者依从性增加。建议患者一旦有治疗指征，尽早启动芦可替尼治疗。

医脉通：请您结合临床实践谈谈MF患者的诊疗和管理心得。

潘崚 教授

MF患者的诊疗是一个全方位的、系统性的工作。首先，对于疑似MF的患者，要完善骨髓穿刺加骨髓活检，以及MF驱动基因和非驱动基因的检测，当然血常规、肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶这些最基本的检查也是非常重要的；其次，需要对患者进行预后分层；同时要做好MPN10量表的评估。通过这一系列的检查和评估，给患者一个完善的诊断。当然在诊断过程中也要和病理科、细胞遗传学、分子遗传学的医生做充分的沟通。确诊之后，要观察患者的总体情况，有治疗指征的尽早启动治疗。

在治疗过程中以及治疗开始之前，需要对患者进行全面的血液学检查，如血常规、肝功能、肾功能、乙肝标志物等。提倡足剂量、足疗程芦可替尼治疗。疗效不佳时可根据患者的总体情况增加药物的剂量。

在实际工作中，我们建立了患者微信群方便及时沟通指导。同时鼓励患者遵从医嘱，按时用药，及时到医院复诊。建议在启动芦可替尼治疗一年后，给患者做骨髓涂片、骨髓活检，同时做基因突变的检测。 

PART.3
陈春燕教授：以学科发展为目标 推动应答指导治疗 助力MPN诊疗发展

医脉通：应答指导治疗（RGT）策略是MF规范诊疗的重要内容，请您谈谈推广RGT策略的临床获益。

陈春燕 教授

RGT策略非常重要，体现了我们在疾病治疗过程中重视个体化差异，以患者为中心，以疗效为导向的宗旨。首先从治疗目标来看，MF患者短期目标是缩小脾脏、改善生活质量、降低疾病负荷；长期目标是延长生存期、改善或逆转骨髓纤维化进程、降低向白血病转化的风险，甚至达到治愈。芦可替尼针对MF发病机制——JAK-STAT通路，与MF患者治疗目标高度一致。其次从剂量优化来看，芦可替尼的疗效与剂量密切相关，临床诊疗中合并血小板减少的MF患者需要低剂量治疗，但长期低剂量治疗患者的获益有限。因此治疗时全程推广RGT有助于动态优化量效关系，兼顾疗效与安全性，使患者临床获益和生存改善最大化。

医脉通：请您具体谈谈在芦可替尼临床应用中，如何进行剂量管理与优化？

陈春燕 教授

芦可替尼剂量在10mg 每日两次（bid）以下时疗效有限。但PASS研究显示，约15%的MF患者长期低剂量用药。因此，我们建议芦可替尼使用全程进行剂量优化管理。定期监测血小板计数，是保证剂量管理准确性的基础。在治疗前需行血常规检查，初始治疗时每周一次，四周后每2-4周一次至芦可替尼剂量稳定。芦可替尼低剂量起始的患者应尽快做出调整。当患者治疗时间≥4周、PLT稳定且≥50×10⁹/L、中性粒细胞≥7.5×10⁹/L时，可以5mg bid为单位增加芦可替尼剂量至25mg bid，同时要注意增加频率间隔超过两周。芦可替尼用药过程中需兼顾疗效和安全性，患者出现不良反应时，应根据血小板计数及时调整剂量。但要注意中断治疗可能会加重疾病负担，突然停药可能会引起撤药综合征而危及生命。当血小板计数<125×10⁹/L，应适当减少剂量以避免给药中断。当血小板计数<50×10⁹/L，应再次中断治疗。待血小板水平恢复后以之前的剂量减少5mg bid重新开始。随后密切监测全血细胞计数，逐渐增加芦可替尼剂量。对于既往中断治疗的患者，研究显示重启芦可替尼治疗以后，脾脏和症状改善的患者比例分别为44.6%和48.3%。总体疗效与中断剂量前相似并可显著延长生存时间。此外重启治疗的患者起始剂量>10mg每天两次效果更佳。

医脉通：您作为山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会MPN学组组长，请您分享下山东省MPN学科发展的先进理念和经验，为临床MPN亚专科建设提供参考。

陈春燕 教授

2018年11月山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会MPN工作组成立，我担任组长。此后每年多次举办工作组学术会议，为推动山东省MPN学术研究，分享治疗经验提供了难得的交流机会；组织了血液、病理、普外、影像、肝病等相关科室专家参与院内院际的多学科会诊（MDT）活动和多项MPN临床试验、指南的编写；开展了探索芦可替尼在MF患者中疗效和安全性的多中心回顾性研究并且注重亚专科建设，成立MPN专病门诊，成功申报继续医学教育项目以培养更多MPN诊疗医生；因老百姓对MPN认知有限，我们非常重视并通过山东广播电视台、血液云课堂、现场面对面等形式对患者宣教；成立MPN患者管理平台，包括微信群、微信公众号，做好全程管理。通过努力，2022年我们作为山东省唯一一家入选单位成为中国抗癌协会MPN规范示范中心。2023年我们会继续在COMPASS项目中持续改进，作为牵头医院辐射带动区域医院发展，让MPN的规范诊疗落到实处、落到基层、惠及更多的患者。

PART.4
韩冰教授：补体B因子抑制剂Iptacopan将开启PNH治疗新征程

医脉通：临床实践中如何诊断PNH，以及如何提升诊断的准确率？

韩冰 教授

罕见病的诊断一直是临床面临的挑战，因为“罕见病的医生比罕见病患者更罕见”，很多医生不了解。PNH是罕见病的代表，若能得到成功诊治，对血液系统其他罕见病也有提示作用。

临床PNH的诊断流程包括，首先，对有可疑临床表现，例如有血细胞减少、尤其是全血细胞减少、骨髓衰竭、溶血性贫血、不明原因血栓形成、腹痛或者不明原因平滑肌功能障碍等的患者进行相应的检查。庆幸的是，PNH有独特的检查手段如流式细胞术检测GPI锚定蛋白，且这些手段有指南可循，并已在各大医院常规开展，帮助诊断PNH。酸溶血试验、糖水试验等传统方法也可用于患者初筛。在常规PNH检测中，我们将中性粒细胞或单核细胞表面嗜水气单胞菌溶素变异体（FLAER）阳性率＞1%称为阳性PNH克隆，但PNH的诊断还要除外其他一些疾病。所以完整的PNH诊断，除要完善相应检查外，还要综合临床的各个参数，以及相应的鉴别诊断。

医脉通：靶向治疗时代，补体抑制剂为PNH患者带来了新希望。在您看来，这些药物取得了哪些突破，临床上还存在哪些需求未被满足呢？

韩冰 教授

2002年，第一代补体抑制剂依库珠单抗的临床研究开展，2007年，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PNH的治疗。上市16年来，大量临床数据显示补体抑制剂可明显延长PNH患者的生存期和生活质量。然而，C5抑制剂仍有诸多局限：首先，其为末端补体抑制剂，可能导致患者出现血管外溶血或突破性溶血；其次，合并再障或其他因素的患者的贫血改善有限。再者，其为静脉使用药物，且需终身使用，患者依从性不佳，疗效不能得到保证。

此外，我国一直无补体抑制剂，传统支持治疗疗效不尽如人意，患者生存期明显短于同年龄正常人群，且患者生活质量差。补体抑制剂的上市，给医生提供了良好的治疗武器。希望能够给患者带来更高的疗效、更高的便利性和更好的生活水平。

医脉通：全新机制补体B因子抑制剂Iptacopan已在中国递交上市许可申请，且已被正式纳入优先审评程序。该药有何独特机制？在国内上市后将为PNH领域带来怎样的影响？

韩冰 教授

Iptacopan是由诺华公司研发的一款新型补体抑制剂，其作用于C3活化的旁路，抑制B因子，属于一种新型的近端补体抑制剂或上游补体抑制剂，有望克服血管内溶血及血管外溶血。另外，它属于口服药物，使用方便。

Iptacopan的研究结果一经报道，即获得了全球PNH专家的高度认可，也在2022年美国血液学会（ASH）年会、2023年欧洲血液学会（EHA）年会及欧洲骨髓移植协作组（EBMT）等重要国际会议上展示其研究结果，推动了PNH治疗目标的转变，是PNH治疗领域的又一里程碑。

医脉通：基于目前中国PNH患者的现状，您对PNH的治疗前景有哪些展望，医生或厂家可通过哪些方式更好地帮助这类罕见病患者获得规范化的诊断和治疗？

韩冰 教授

作为医生，首先应关注领域内的新进展，并将这些信息传输给患者。中国患者已受到了全球PNH研究者的高度关注，已有越来越多的中国患者参与到国际多中心的临床试验中了，越来越多的补体抑制剂也在不断进入中国市场。但目前PNH药物可及性的问题还有待解决，这种国情需要政府、企业、患者、医生以及社会爱心人士等共同关注、共同努力，使这些罕见病药物能够实现真正的可及。期待PNH能够真正实现有药可医的美好愿景。

此外，希望能够尽早建立PNH的规范诊疗体系，推动指南的建立，还有开展病友组织的活动，以及对于PNH的公益宣传等，全方位、立体化地推动PNH领域的发展，使PNH成为一种可治的罕见病的标杆，同时也为患者带来真正的获益。

领航肿瘤治疗二十年，多方携手再启血液治疗新征程

从首款靶向药物伊马替尼成功上市开始，血液肿瘤领域正以澎湃的生命力不断发展和变革，持续领航肿瘤治疗。丰硕的成果离不开医药工作者的不断探索以及研发企业的不断创新突破。诺华数十年深耕于血液肿瘤领域，推动了MPN、CML、移植以及红系疾病等多个领域的治疗发展变革。现目前，重型再生障碍性贫血（SAA）和aGVHD领域又有新的药物获批，PNH领域新药Iptacopan上市许可申请已正式纳入优先审评程序，很多创新药物也在持续研发中，血液疾病治疗新征程已开启，期待未来硕果再出，让更多血液疾病走向治愈。

吴文 教授

主任医师

瑞金医院血液转化医学病区主任

国家食品药品监督总局药品审评中心专家组成员

上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会副会长

上海市社会医疗机构协会血液肿瘤多学科专委会主任委员

中国抗癌协会MPN规范诊疗示范中心项目专家委员会委员

中华医学会上海血液学分会MPN协作组副组长

“Frontiers of Medicine”, “Oncotarget”, “中华临床医师杂志” 等杂志审稿专家

作为高级研究人员及主要参加者，承担了国家“九五”攻关、科技部973计划、国家自然科学基金、国家教委、卫生部科研基金、浦江人才计划等十余项科研课题，并取得了上海市科技进步一等奖、教育部科学进步二等奖和卫生部科技进步三等奖

潘崚 教授

四川大学华西医院血液科教授、主任医师、硕士研究生导师

曾任河北医科大学第二医院血液科主任、教授、博士研究生导师

中国医师协会血液科医师分会委员

河北省医学会血液学专委会主任委员

四川省医学会血液学专委会委员

现任中国抗癌协会血液肿瘤分会第二届 MDS-MPN 学组委员

四川省女医师协会血液学分会常委

第二届中国老年医学会血液学分会委员

四川省抗癌协会血液肿瘤专委会顾问

担任《中华血液学杂志》《国际输血及血液学杂志》、《淋巴瘤白血病》、《临床血液学杂志》《中国输血杂志》等杂志的审稿人或编委

主要研究方向为慢性骨髓增殖性肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的诊断与治疗。在中英文杂志上发表文章103篇，主编或参编著作6部

陈春燕 教授

山东大学齐鲁医院血液科主任医师，教授，博士生导师，医学博士

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会MDS和MPN工作组委员

中国女医师协会MDS/MPN学组常委

中国系统性肥大细胞增多症多中心协作组副组长

山东省研究型医院协会血液病学分会主任委员

山东省临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会MPN学组组长

山东中西医结合委员会血液病分会副主任委员

山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

山东生物医学工程学会干细胞与再生医学专业委员会副主任委员

山东省卫生系统中青年重点科技人才

主持5项白血病领域的国家自然科学基金面上项目及多项省部级科研项目

韩冰 教授

博士，北京协和医院血液内科主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院血液科红细胞疾病组组长  

国际IPIG工作组核心成员 

中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员

中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长

中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长

中国女医师协会MDS疾病组副组长

北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员

白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员

中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员

中华医学会老年血液分会常委

世界中医药联盟常务理事

北京罕见病学会委员

审批码MLT0006523-24538，有效期至2024-07-09，资料过期，视同作废