2023-07-27 18:32:00来源：医脉通阅读：28次
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫耐受丧失为特征的慢性自身免疫性疾病，狼疮肾炎（LN）是其最常见的严重器官损害表现之一，也是导致患者残疾和死亡的重要原因之一。目前传统的免疫抑制制剂已不足以满足患者的治疗需求。近年来，随着靶向治疗的出现，几种新型生物制剂逐渐进入大众视野，并取得一定疗效。
在这一背景下，河北医科大学第二医院药学部副主任刘秀菊及其合作者于期刊Clin Exp Med.（影响因子4.6）发表综述，简要总结LN领域新型生物制剂的作用机制及疗效和安全性，包括靶向B细胞、T细胞的多种生物制剂。
B细胞BAFF/APRIL
贝利尤单抗
贝利尤单抗是一种重组单克隆抗体，于2020年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人LN。它可抑制B淋巴细胞刺激因子（BAFF）并有效阻断B细胞产生自身抗体，从而抑制自身免疫反应。
BLISS-LN是一项针对活动性LN（NCT01639339）患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，评估了贝利尤单抗联合标准治疗的有效性和安全性。结果显示，贝利尤单抗组在第104周达到有效肾应答的患者比例显著高于安慰剂组（p=0.03），并显著降低抗双链DNA抗体水平，同时显著升高C3和C4水平。对于安全性，贝利尤单抗组的患者发生肾脏相关事件或死亡事件的风险显著低于安慰剂组（p=0.001）。
Atacicept
Atacicept可阻断BAFF和增殖诱导配体（APRIL），从而消除B细胞，降低自身抗体水平，抑制自身免疫反应。APRIL-LN是一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT00573157），旨在评估atacicept联合标准治疗对活动性LN的作用。然而，由于前几名接受治疗的患者出现严重的感染并发症，该试验被提前终止。事后分析显示，患者接受了大剂量糖皮质激素基础治疗，导致治疗后第1天出现IgG水平显著下降，随后出现严重的感染并发症，这提示在试验中糖皮质激素作为基础治疗时应注意控制剂量。
B细胞CD20
利妥昔单抗
利妥昔单抗（RTX）是一种Ⅰ型抗CD20单克隆抗体，特异性结合B细胞表面抗原CD20，消耗B细胞，从而阻止致病性B细胞的分化和活化，减少自身抗体的产生和抗原提呈。同时，RTX介导的细胞毒性过程是补体和抗体依赖性的，对B细胞具有高度选择性，因此不会损害正常的免疫细胞。
LUNAR是一项Ⅲ期临床试验（NCT00282347），评估了144例LN患者RTX联合标准治疗的有效性和安全性。结果显示RTX组和安慰剂组在肾脏应答率上无显著差异，研究者推测，在标准治疗下使用大剂量糖皮质激素可能掩盖了RTX对疾病的治疗效果。两组的研究相关不良事件无显著差异，而RTX组严重不良事件的发生率显著低于安慰剂组。
事实上，RTX可在包括LN在内的多种顽固性肾小球疾病中作为糖皮质激素和其他免疫抑制剂的补充治疗。有时，临床医生还将RTX作为实现肾脏应答的最后手段。
奥妥珠单抗
奥妥珠单抗是一种人源化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，与Ⅰ型抗CD20抗体相比，它与CD20抗原的结合模式不同。NOBILITY是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（NCT02550652），评估了奥妥珠单抗联合标准治疗对125例增殖性LN患者的疗效。结果显示，奥妥珠单抗组有助于改善LN的临床应答，并未增加严重不良事件发生率。随后的Ⅲ期临床试验（NCT04221477）的结果预计将为奥妥珠单抗治疗LN提供更有力的证据。
Ocrelizumab
Ocrelizumab是一种重组人源化抗CD20单克隆抗体，可选择性靶向并清除外周循环中的CD20+B细胞。体外试验显示，与RTX相比，Ocrelizumab增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，并降低补体依赖性细胞毒性。Ⅲ期临床试验BELONG（NCT00626197）评估了ocrelizumab治疗活动性LN的有效性和安全性，但由于患者的感染风险很高，该试验提前结束。
T细胞CTLA‑4/CD40
阿巴西普
阿巴西普由人细胞毒T细胞相关抗原4胞外区（CTLA-4）与IgG1抗体Fc段融合蛋白连接而成。CTLA-4可靶向B细胞表面的树突状细胞或CD80/CD86分子，阻断CD80/CD86和CD28对T细胞的共刺激相互作用，阻止T细胞活化，并限制B细胞的分化和自身抗体的产生。目前，Ⅱ/Ⅲ期、Ⅲ期临床试验均显示，阿巴西普治疗LN的疗效和安全性与安慰剂无显著差异。
BI655064
BI655064是一种人源抗CD40单克隆抗体，可选择性阻断CD40-CD40L相互作用。一项Ⅱ期临床试验（NCT02770170）评估了三种不同剂量BI655064联合标准治疗对LN的疗效，但未达到研究主要终点。
细胞因子I型IFN–α
Anifrolumab
Anifrolumab是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，可结合IFN-α受体并阻断所有I型IFN的信号传导。TULIP-LN1是一项Ⅱ期临床试验（NCT02547922），评估了anifrolumab治疗活动性Ⅲ/Ⅳ级LN患者的有效性和安全性，但未达到主要终点。
最近一项Ⅲ期临床试验（NCT05138133）已启动，预计将招募360名受试者，随机接受anifrolumab或安慰剂联合标准治疗。
细胞因子IL‑6/IL-17抑制剂，例如司库奇尤单抗和sirukumab被认为具有治疗LN的潜力。目前正在进行两项Ⅲ期临床试验（NCT04181762和NCT05232864），以评估司库奇尤单抗治疗LN的长期疗效、安全性和耐受性。此外，补体抑制剂依库珠单抗和pegcetacoplan、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、Janus激酶抑制剂巴瑞替尼等多种药物也被尝试用于治疗LN。
LN的治疗目的是更好地保护脏器，降低不良事件的复发率和发生率，提高患者生活质量。新型生物制剂开辟了治疗新途径，为LN患者提供了更多选择，特别是对于那些对传统免疫抑制治疗应答不佳的LN患者。虽然目前临床试验结果显示一些生物制剂对LN的疗效不显著，但大多数药物表现出良好的生物活性。
根据既往经验，疗效不显著可能与研究设计和样本量、纳入人群、研究终点定义、联用的背景药物和随访时间等多种因素有关。因此，仍需要临床研究者充分了解LN的发病机制，选择适当的评估方法，制定合理的试验方案。总之，仍需通过大规模临床试验和长期随访进一步探讨生物制剂治疗LN的疗效和不良事件。
参考文献：Cui W, Tian Y, Huang G,et al. Clinical research progress of novel biologics for the treatment of lupus nephritis[J]. Clin Exp Med. 2023 Jul 22. doi: 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub ahead of print. PMID: 37481481.