羟氯喹用药｢不依从｣，后果严重！ | 研究速递

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7月17日，期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子13.3）中，一项研究评估了羟氯喹（HCQ）用药不依从对SLE患者复发、损伤和死亡的影响。

在该大型、国际、多中心SLICC队列中，基于血清羟氯喹水平，用药严重不依从率达到7.3%；并且严重HCQ不依从与SLE复发、损害和死亡风险独立相关。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，预防长期不良结局仍然是一个重要的临床挑战。羟氯喹（HCQ）在SLE中的疗效已得到证实，可降低SLE复发风险，并且对SLE相关合并症（例如糖尿病、血栓形成事件和血脂异常等），以及长期损害和死亡率都有益处。因此，HCQ被广泛推荐用于SLE患者。然而，事实上与所有患者自我管理用药一样，羟氯喹的诸多疗效因用药不依从而大打折扣。据报道，在SLE患者中，HCQ用药不依从比例从3%到85%不等。

由于HCQ半衰期至少为5天，终末半衰期为43天，因此全血中HCQ水平过低可作为严重不依从的客观指标，可识别长期未服用HCQ者，而不是仅仅漏服几片的患者。然而，大型纵向队列研究通常收集血清样本而非全血样本。但最新研究提示，当无法获得全血时，血清HCQ水平可用于评估不依从性。在这一背景下，法国巴黎西岱大学Nguyen及其合作者开展研究，评估严重HCQ不依从（血清HCQ水平非常低）的患者，在随后一年的SLE复发风险，以及5年后的损伤和死亡风险。该研究结果7月17日发表于期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子13.3）。

研究方法

SLICC队列从1999年到2011年在北美、欧洲和亚洲11个国家的33个中心招募完成，并每年采集大多数受试者的血清样本。本项研究分析SLICC队列中，在队列登记时服用HCQ至少3个月的患者的血清样本。

HCQ剂量为400或200mg/d时，血清HCQ水平<106ng/ml（对应全血中的200ng/ml）或<53ng/ml（对应全血中的200ng/ml）定义为严重不依从。其他的HCQ剂量四舍五入至最接近的200或400mg/d类别，300mg/d剂量归至400mg/d类别。如果血清HCQ水平<20ng/ml（定量下限）则不可量化。复发定义为SLEDAI-2K升高≥4分，开始使用泼尼松或免疫抑制剂，或出现新的肾脏受累。5年内SLICC/ACR损伤指数（SDI）增加≥1分定义为损伤加重。

研究结果

研究共纳入660名SLE患者，其中88%为女性。中位随访时间6.1年（四分位距[IQR]3.0-9.7），401名（61%）患者随访至少5年。

严重HCQ不依从比例达7.3%

428名患者的HCQ剂量为400mg/d，141名的剂量为200mg/d，其余91名患者的剂量需要四舍五入归类（其中62名患者的剂量为300mg/d，归为400mg/d类别）。总体而言，SLE患者的血清HCQ中位数（IQR）为388ng/ml（244-566）。总体人群中，严重HCQ不依从者共48名（7.3%），其中28名的血清HCQ水平不可量化。

严重HCQ不依从或与硫唑嘌呤使用频率有关

社会人口统计学、临床或实验室因素与严重HCQ不依从无显著相关性（表1）。单因素分析显示，相比于非严重不依从患者，严重HCQ不依从患者使用硫唑嘌呤的频率显著升高（27.1%vs12.7%；p=0.011）。

表1 严重HCQ不依从患者的特征

1年的复发风险：与严重HCQ不依从独立相关

在随后一年，26.6%（163/612）的无严重HCQ不依从患者和58.3%（28/48）的严重HCQ不依从患者疾病复发。

单因素分析中，年龄、种族、初始SLEDAI-2K得分、初始免疫抑制治疗以及严重HCQ不依从均与SLE复发风险相关。但在多因素分析中，严重HCQ不依从是SLE复发最重要的独立危险因素（校正OR[aOR]3.32；95%CI：1.78-6.28）。

5年的损伤风险：与血清HCQ水平<20ng/ml独立相关

在随后5年中，24.8%（152/612）的无严重HCQ不依从患者和31.2%（15/48）的严重HCQ不依从患者SDI增加至少1分。5年中总体患者的损伤变化见图1。

图1 总体患者的损伤变化（*p<0.05；**p<0.01）

单因素分析中，年龄、种族、教育程度、吸烟、BMI、免疫抑制治疗、SLEDAI-2K和血清HCQ水平<20ng/ml均与损害风险相关。严重HCQ不依从会导致损害风险相对升高，但无统计学意义（HR1.30；95%CI：0.74-2.29）。在多变量分析中，血清HCQ水平<20ng/ml与损伤风险独立相关（校正HR[aHR]1.93，95%CI：1.04-3.59）。

5年的死亡风险：严重HCQ不依从者的风险增加超过4倍

5年随访中，共11名患者死亡，其中3名属于严重HCQ不依从患者。单变量分析中，严重HCQ不依从患者5年内死亡风险的HR为5.41（95%CI：1.43-20.39）。

严重不依从患者中，3名患者死于SLE和心脏填塞引起的多器官衰竭、疑似感染性休克伴终末期肾脏病，以及呼吸衰竭引起的心肺骤停。非严重不依从者中，8名患者死于心肺衰竭（n=3）、败血症（n=2）、肺血管炎（n=1）以及原因不明（n=2）。

研究结论

在本研究的狼疮患者队列中，基于血清HCQ水平的严重不依从率为7.3%。分析发现，严重HCQ不依从与随后一年SLE复发以及5年的死亡率独立相关，血清HCQ水平<20ng/ml与5年内的损伤风险独立相关。总之，该研究证明严重HCQ不依从对SLE患者有多重不利影响，包括复发、SLE损伤和死亡。这提示，临床中一旦发现患者存在严重HCQ不依从情况，应着重关注，并考虑为其实施特定的策略，以预防SLE复发和损害，从而改善患者长期预后。

参考文献：Nguyen Y, Blanchet B, Urowitz MB, et al. Association between severe non-adherence to hydroxychloroquine and SLE flares, damage, and mortality in 660 patients from the SLICC Inception Cohort[J]. Arthritis Rheumatol. 2023 Jul 17. doi: 10.1002/art.42645. Epub ahead of print. PMID: 37459273.