深圳市儿童医院麦惠容副教授团队应用靶向治疗及化疗方案治疗FLT3突变AML患儿病例报道

急性白血病在儿童白血病中占90%-95%，其中急性髓系白血病（AML）年轻化趋势明显，AML约占儿童白血病患者的15~20%。研究数据表明，2019年，0-14岁儿童AML患者死亡人数达0.060万。儿童AML的治疗近年来进展不断，化疗方案得到优化，并增加了异体造血干细胞移植（HSCT）以及相关靶向治疗的使用，但仍有部分的患儿存在复发；且在我国地区间儿童及青少年白血病的诊治及管理水平尚不平衡，不同地区诊疗水平不一，对于提高儿童及青少年白血病疗效、改善生存质量以及减少治疗不良反应等问题仍然迫在眉睫。

深圳市儿童医院麦惠容副教授团队关注儿童白血病的基因差异，专注于靶向药物及个体化精准治疗，应用FLT3抑制剂吉瑞替尼及化疗方案成功进行诱导缓解治疗1例FLT3突变AML患儿，现进行病例分享并由麦惠容副主任医师对此病例进行点评。

病例简介

患儿，男，12岁3月，因“右髋痛1月余，发现血象异常3天”就诊。临床表现：右髋痛，头晕、乏力，偶有腹痛，无出血倾向及体表包块。查体：脾肋下3.0cm，质中，无压痛。无肿瘤家族史。

辅助检查

血常规：WBC 97.82×10⁹/L，HB 86g/L，PLT 66×10⁹/L，M（单核细胞） 39.11×10⁹/L

外院骨髓细胞学：原始细胞占19%，偶见Auer小体；并可见幼稚单核细胞32.5%；POX阳性；AML可能性大，CMML待排

外院外周血涂片：原始细胞占12%，幼稚单核细胞占43%

我院骨髓细胞学：原始单核细胞占14.5%，幼稚单核细胞占46.5%，部分粒细胞存在发育异常

免疫分型：7.1%原始髓系细胞，29%偏幼稚单核细胞

染色体：46，XY，t（11；13）（p15；q32）[20]

融合基因：NUP98-FGF14

基因突变：DNMT3A；PTPN11；FLT3-TKD

病例诊断

AML(M5,CMML转化)

治疗经过

第一疗程：

用药第1周：吉瑞替尼 80mg qd*7 days

评估：一般情况好，脾脏回缩至正常。血常规：白细胞下降至12×10⁹/L，骨髓细胞学：原单9.5%，幼单22.5%

用药第2周：继续吉瑞替尼 80mg qd*7 days；加用：维奈克拉（BCL-2抑制剂）200mg qd*7 days；哌柏西利（CDK4/6抑制剂）125mg qod*7 days

评估：一般情况好，无需住院。血常规：白细胞下降至5.83×10⁹/L，骨髓细胞学：未见幼稚细胞；骨髓FCM-MRD：<0.01%；FLT3-TKD 阴性；NUP98-FGF14 0.40%

第二疗程：

吉瑞替尼 80mg qd*28天+维奈克拉 200mg qd*28天+哌柏西利125mg qod*3周

评估：一般情况好，无需住院。血常规：正常，骨髓细胞学：CR；骨髓FCM：未见异常。染色体 46，XY[14]；FLT3-TKD 阴性；NUP98-FGF14 0.28%；PTPN11 0.04%、DNMT3A 34.1%（初诊时FLT3 17%；PTPN11 变异频率 63.7%；DNMT3A 21.9%）

第三疗程：

Ara-C+IDA+吉瑞替尼。血象恢复后复查骨髓细胞学CR，于2022年12月，采用父亲半相合外周血干细胞+脐血移植，移植后2月复查骨髓缓解，父亲外周血干细胞植入，目前处于缓解中。

病例引发的相关思考

麦惠容副主任医师：FLT3是III类受体酪氨酸激酶家族的成员，在造血祖细胞的增殖和分化中发挥关键作用。它既可以影响近膜结构域和酪氨酸激酶结构域（TKD）的激活环（约7%的AML病例），导致FLT3的激活，也可以是内部串联重复（ITD）（约23%的AML病例），导致近膜结构域被破坏，这已被证明对激酶自身抑制至关重要。FLT3突变阳性的AML患者预后非常差，化疗后的中位生存期不到6个月，并且在AML疾病任意阶段FLT3突变的状态都有可能发生改变。2017年以来，随着新型特异性抑制剂的发展，FLT3抑制剂的出现改善了FLT3突变AML患者的完全缓解率和生存率，降低了患者治疗相关不良反应，且提高了患者的生活质量。

FLT3抑制剂按特异性分类可分为第一代FLT3抑制剂与第二代FLT3抑制剂，第一代FLT3抑制剂是广谱、多激酶抑制剂，对FLT3的特异性相对较低，同时因可抑制其他多个激酶，容易产生脱靶效应，单药治疗效果有限，常与其他药物联合使用以提高疗效，包括Midostaurin、Sunitinib、索拉非尼等；第二代的FLT3抑制剂对FLT3的特异性更强，具有较少的脱靶效应和毒性反应，可同时抑制FLT3-ITD与FLT3-TKD，包括吉瑞替尼与Crenolanib。若FLT3抑制剂按照分型分类可分为I型FLT3抑制剂与II型FLT3抑制剂，I型抑制剂仅结合ATP结合位点，能够结合FLT3的活性构象和非活性构象；相反，由于II型抑制剂被设计成有利于结合到FLT3失活构象的后袋以增加ATP结合位点的亲和力，因此只能结合失活构象。

目前国内获批的FLT3抑制剂主要是吉瑞替尼和索拉非尼：索拉非尼在中国获批用于治疗分化型甲状腺癌、肝细胞癌和晚期肾细胞癌，索拉非尼在SORAML研究中对于新诊断AML，无论是否有FLT3-ITD突变，索拉非尼联合化疗对比单纯化疗可改善无事件生存期（EFS），但无法改善总生存期（OS）；但索拉非尼在AML疾病当中尚未获得适应症。2021年，吉瑞替尼在中国获批用于治疗FLT3突变的R/R AML成人患者，吉瑞替尼三期ADMIRAL试验结果已经发表于《新英格兰医学杂志》，比起接受挽救化疗的患者，接受吉瑞替尼治疗能显著延长AML患者的OS（吉瑞替尼9.3个月 VS 挽救化疗5.6个月），提高AML患者的生存率并减低患者死亡风险。另外，今年5月Quizartinib（奎扎替尼）在日本获批，联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗以及标准阿糖胞苷巩固化疗，作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性AML患者，QuANTUM-R研究结果显示，接受奎扎替尼单药治疗的FLT3-ITD AML患者相比接受挽救化疗（MEC或FLAG-IDA）的患者的中位OS更长。

儿童AML约占儿童白血病的15%~20%，FLT3-ITD在儿童AML中的发生率约占10%~20%，是儿童AML不良预后的独立危险因素，伴FLT3-ITD的儿童AML患者的3年OS率只有53.3%，目前治疗FLT3突变的AML患儿的治疗方式包括靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植以及相关支持治疗，儿童AML的疗效虽然较之前有很大提高，但仍有很大的提升空间。FLT3抑制剂的应用能够降低AML患儿的复发率并提高生存率，目前已有不少临床报道FLT3抑制剂应用于儿童AML患者，其中吉瑞替尼的报道较多，吉瑞替尼治疗儿童AML患者的病例早在2020年就有所报道，发表在日本《临床血液》杂志中；而索拉非尼、Midostaurin、Quizartinib尝试应用在儿童FLT3突变AML患者病例报道较少，据悉吉瑞替尼应用于儿童FLT3突变AML患者的临床研究Skipper正在进行当中。

本病例报道希望可以给到儿童血液科的医师同仁对FLT3突变AML患儿治疗思路的思考，随着更精确的危险度分组及优化，针对性的靶向治疗，有效的支持治疗，HSCT技术的进步等，儿童AML的远期疗效有望不断提高。我认为未来靶向治疗将造福更多FLT3突变的AML患儿，助力儿童AML治疗，未来可期！

麦惠容 副教授

医学博士、副主任医师、副教授、硕士导师

深圳市儿童医院血液肿瘤科副主任

中华医学会儿科学分会儿童用药专业委员会委员

国际儿童肿瘤学会会员

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会儿童肿瘤预防专业组委员

广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第一届青年委员会常务委员

深圳市医学会血液病专业委员会委员

深圳市医学会第六届儿科专业委员会血液肿瘤和免疫专业学组委员

深圳市抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

第一届深圳市儿童医院生物医学研究伦理委员会委员

《中国当代儿科杂志》审稿专家、通讯编委、英文编委

主持或参与省/市级课题8项，发表论文50余篇，参编专著2本

2016年度作为参与者获深圳市科技进步二等奖1项，2018-2021年获优秀党务工作者称号

从事小儿血液肿瘤专业二十年，曾在南方医科大学南方医院血液肿瘤科进修，赴美国洛杉矶儿童医院和加拿大多伦多病童医院血液肿瘤科访问学者