非共价BTK抑制剂——共价BTK抑制剂难治性淋巴组织增殖性疾病患者的新希望？

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BTK抑制剂（BTKi）目前已成为多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗。共价BTKi（cBTKi）可以与BTK激酶结构域中的C481共价结合，但cBTKi长期使用面临耐药挑战，C481是最常见的耐药突变位点（主要为C481S突变）。对cBTKi耐药的淋巴组织增殖性疾病（如慢性淋巴细胞白血病[CLL]和套细胞淋巴瘤[MCL])患者，尤其是维奈克拉难治的患者的治疗需求尚未得到满足。Pirtobrutinib（LOXO-305）是新一代非共价BTKi，其可以与BTK激酶非共价结合，不依赖于C481位点。Pirtobrutinib、nemtabrutinib（MK1026，ARQ531）以及vecabrutinib（SNS-062）的临床研究数据表明在携带C481S突变和不携带C481S突变的患者中均显示出明确的临床活性。来自澳大利亚的Philip A. Thompson教授和Constantine S. Tam教授近期于《Blood》杂志发表了一篇综述，总结了Pirtobrutinib现有的临床前和早期临床数据。

临床数据

BRUIN研究

I/II期BRUIN研究纳入了773例复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者，多数不良事件（AE）为低级别，中性粒细胞减少（20.4%）是最常见的≥3级治疗期间出现的AE（TEAE）。只有2.6%的患者因不良事件而停止治疗。特别关注不良事件（AESI）：1.8%的患者发生≥3级出血，2.3%的患者发生任何级别的高血压，2.8%的患者发生心房颤动/扑动。

扩展队列纳入了预先接受cBTKi治疗的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、MCL、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及Richter转化（RT）患者。各关键队列的治疗前患者特征如表1所示，2022 ASH年会公布的疗效可评估患者的疗效指标如表2所示。

表1

表2

➤MCL

在CAR-T细胞疗法之前，cBTKi治疗期间发生进展或不耐受cBTKi治疗的MCL患者的生存期为3-10个月，根据ZUMA-2研究，FDA批准Brexucabtagene ciloleucel用于治疗这一人群，40%-50%的患者可获得持久缓解，但许多患者仍面临毒性、无法接受CAR-T治疗的问题。此外，真实世界数据显示，简易套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）高危或TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）＜6个月，因此，针对这一人群需探索新的治疗策略。

BRUIN研究在MCL方面数据的最后一次更新纳入了90例既往接受过cBTKi治疗的患者，患者既往接受过中位3种治疗，82%的患者因疾病进展而停用cBTKi。患者的总缓解率（ORR）为58%（完全缓解[CR]率：20%），52例治疗缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为22个月。在因疾病进展（而非不耐受）而停用BTKi的患者中，ORR和DOR较低（ORR：50%；中位DOR：14.8个月）。基于上述数据，FDA加速批准Pirtobrutinib用于治疗既往接受过≥2线系统治疗（包括BTKi）的R/R MCL患者。

➤CLL/SLL

cBTKi和维奈克拉难治的患者（双重难治性），尤其是对五种疗法均难治的患者（既往接受过cBTKi、化疗、抗CD20单抗、BCL-2i和PI3Ki）目前尚无公认的标准治疗方案。2022 ASH年会上介绍的247例cBTKi治疗的主要疗效人群中，接受Pirtobrutinib治疗的CLL患者的ORR为82%，所有患者既往均接受过cBTKi治疗。双重难治性（既往接受过中位5种治疗）患者的ORR为79%（中位PFS：16.8个月），对五种疗法均难治患者的ORR为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月（双重难治性患者为16.8个月）。正如临床前数据预测，Pirtobrutinib对于BTK C481S突变患者有效。此外，无BTK C481S突变患者的ORR为73.9%，下游PLCG2基因突变患者的ORR为55.6%，这使得疾病对BTK的依赖性较低。

➤RT

化学免疫疗法对大多数RT患者无效且具有毒性。接受Pirtobrutinib治疗的75例可评估患者（既往接受过中位4种治疗CLL和RT）的ORR为52%，CR率为13.3%。中位DOR为5.6个月。6例患者桥接根治性同种异体干细胞移植。研究者建议在更大的队列中进行评估，并采用联合治疗方法。

➤WM

共计78例WM患者接受了治疗：78%的患者既往接受过cBTKi治疗，64%的患者接受过化疗、抗CD20单抗和cBTKi治疗。既往接受过cBTKi治疗患者（66%的患者因疾病进展停止治疗）的ORR为64%，缓解患者的6个月PFS率为83%。

➤既往BTKi不耐受的患者

在BRUIN I/II期研究的773例患者中，127例患者对既往的cBTKi（95%为伊布替尼）不耐受，最常见的原因是心房颤动/心房扑动（24%）。Pirtobrutinib的耐受性良好，6%（7/127）的患者因Pirtobrutinib相关AE而停药，无患者因先前cBTKi相关AE复发而停药。在该亚组中，CLL/SLL和MCL患者的ORR分别为77%和82%，中位DOR分别为28.4个月和不可估计。

Pirtobrutinib的耐药机制

最近有两项研究报告了Pirtobrutinib治疗后疾病进展的患者存在非BTK C481S突变。令人惊讶的是，这些BTK突变中有许多是激酶死亡突变体，具有非活性激酶位点，不能自磷酸化Y223，但显示出活跃的下游信号。这些激酶死亡突变体在伊布替尼耐药患者中罕见，但在泽布替尼或Pirtobrutinib治疗患者中相对常见。这些差异可能是由于伊布替尼对HCK3的脱靶效应。HCK的募集可能解释了激酶死亡BTK突变体如何继续发出信号。在阿可替尼和Pirtobrutinib治疗后疾病进展的患者中，也有T474 Gatekeeper突变的报道。

总结

Pirtobrutinib耐药患者的最佳治疗方案尚不明确。随着现有治疗方案的不断完善以及对疾病复发分子机制的理解不断加深，根据分子预测的敏感性选择后续治疗方案，从而实现个体化治疗至关重要。BTK降解剂分子研究的早期数据提示，这些降解剂分子在存在BTK突变的疾病中可能具有活性。双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等新型免疫疗法也可能为多药难治性患者提供新的选择，并且还可能联合Pirtobrutinib使用，类似于伊布替尼联合lisocabtagene maraleucel治疗CLL。

cBTKi治疗期间的BTK突变最常发生于伴有高危基因组特征（如del(17p)和复杂核型）的患者中。BRUIN研究纳入的是已知易发生耐药突变的多药难治性患者。在治疗的早期阶段和较低危人群中评估Pirtobrutinib对于了解Pirtobrutinib单药治疗达到长期缓解的潜力非常重要，正如关于cBTKi 1L研究中观察到的。Pirtobrutinib良好的毒性特征也适合与其他药物联合用药。研究者发起的Pirtobrutinib联合维奈克拉治疗CLL、RT和MCL的研究正在进行中。最后，既往接受过大量治疗的RT患者的数据令人鼓舞，但Pirtobrutinib单药治疗不能满足大多数RT患者的需求，因此研究者期待Pirtobrutinib联合其他药物的研究数据。