看Mini-hyper-CVD和奥加伊妥珠单抗联合或不联合贝林妥欧单抗方案如何改善新诊断Ph阴性B细胞ALL老年患者生存？

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在过去的十年中，B细胞靶向药物和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中取得了重大进展，患者生存得到显著改善。SEER数据库显示，老年患者（年龄≥60岁）的中位总生存期（OS）约为7-8个月。奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozgamicin）是一种抗CD22抗体药物偶联物（ADC），在B-ALL中具有较强的活性，与传统的细胞毒性化疗相比，骨髓抑制更少。贝林妥欧单抗是一种双特异性T细胞衔接器，在复发或难治性（R/R）B-ALL中具有较好的疗效。来自美国的研究者既往发表了一项II期研究，结果表明≥60岁的新诊断B-ALL患者接受Mini-hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗的总缓解率为98%，2年无进展生存（PFS）率为59%（95%CI：43-72）。为了进一步改善老年B-ALL患者的预后，该研究者开展了一项I-II期试验旨在研究Mini-hyper-CVD和奥加伊妥珠单抗联合或不联合贝林妥欧单抗治疗≥60岁B-ALL患者的疗效。

研究方法

患者纳入标准：美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≤3分，心功能正常（射血分数>50%），器官功能充足（血清胆红素≤1.95 mg/dL，预估肌酐清除率≥50 mL/min/1.73 m²。

Mini-hyper-CVD方案：诱导期和奇数周期（1、3、5和7）接受环磷酰胺（150 mg/m²，第1-3天，静脉注射，每12h一次）和地塞米松（20 mg/d，第1-4天和11-14天，静脉注射或口服）；未使用蒽环类药物。长春新碱（2 mg，固定剂量）在第1天和第8天（±2天）静脉给药。偶数周期（2、4、6和8）接受甲氨蝶呤（250 mg/m²，第1天，静脉注射）和阿糖胞苷（500 mg/m²，第2天和第3天，静脉注射，每12h 1次）。根据血细胞计数恢复情况，每4周给药一次周期，共8个周期。

奥加伊妥珠单抗：第1个周期，1.3-1.8 mg/m²，静脉注射；第2-4个周期，1.0-1.3 mg/m²，静脉注射。为降低窦状阻塞综合征（SOS）的风险，研究者在2017年3月6日修订了研究方案，从第50位患者开始，奥加伊妥珠单抗以较小剂量分次给药，最大累积剂量为2.7 mg/m²：第1个周期为0.9 mg/m²，在第2天改为0.6 mg/m²，在第8天改为0.3 mg/m²；第2-4个周期为0.6 mg/m²，在第2天和第8天改为0.3 mg/m²。方案修订后，巩固治疗（取代Mini-hyper-CVD方案化疗的5-8个周期）中增加了4个周期的贝林妥欧单抗（5-8个周期），仅在第1-4个周期给予4个周期的Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗治疗。

维持治疗：减量POMP（长春新碱、泼尼松、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）方案持续3年。2017年3月6日方案修订后，维持治疗减少为12个周期的POMP方案，每3个周期POMP方案后接受1个周期的贝林妥欧单抗治疗，共4个周期。

主要终点为PFS。次要终点为该方案的安全性。探索性终点为OS、微小残留病（MRD）和完全缓解（CR）率。

研究结果

2011年11月11-2022年3月31日，该研究共纳入80例患者（图1），患者的中位年龄为68岁（IQR：63-72，范围：60-87）。女性患者32例（中位年龄为68岁，IQR：63-72，范围：60-81），男性患者48例（中位年龄为68岁，IQR：63-71，范围：60-87），28例（35%）患者的年龄≥70岁（表1）。

图1

表1

中位随访时间为92.8个月（IQR：42.0-106.7），中位PFS为40.9个月（95%CI：37.0-60.9个月），中位OS为45.0个月（95%CI：38.8-62.1个月；图2A和B）。2年PFS率为58.2%（95%CI：46.7-68.2），5年PFS率为44.0%（95%CI：31.2-54.3）。2年OS率为63.6%（95%CI：51.9-73.3），5年OS率为46.0%（95%CI：33.6-58.0）。

图2

通过删失在缓解期死亡的患者，中位持续缓解时间未达到（95% CI未达到[NR]-NR），2年时的持续缓解率为84.0%（95%CI：72.0-91.5），5年时的持续缓解率为80.2%（95%CI：65.7-88.0）（图3）。

图3

所有患者（80例）均进行了安全性分析。>10%的患者发生治疗中的不良事件（TEAE）（表2）。最常见的3-4级不良事件（AE）为血小板减少症（62例，78%）和发热性中性粒细胞减少症（26例，32%）。6例（8%）患者出现肝窦阻塞综合征（HSOS）。8例（10%）死于感染性并发症，9例（11%）死于继发性髓系恶性肿瘤相关并发症，4例（5%）死于SOS。

表2

研究结论

研究结果表明，Mini-hyper-CVD方案和奥加伊妥珠单抗联合或不联合贝林妥欧单抗方案在新诊断B-ALL患者中具有活性。该研究仍在继续招募，旨在减轻患者的化疗负担，改善≥70岁患者预后并减少缓解期的死亡。

专家评述

美国的Emily Curran教授围绕该研究进行了评述。Emily Curran教授表示，老年ALL患者接受传统化疗的预后不佳，5年生存率低于20%。许多因素会导致较低的生存率，老年患者对强化化疗方案的耐受性较差，治疗相关死亡率高。因此，一些研究小组正在研究使用新型药物对老年B-ALL患者进行前期治疗，包括靶向CD22的ADC药物——奥加伊妥珠单抗和靶向CD19/CD3的双特异性T细胞衔接器——贝林妥欧单抗，希望在不降低药物疗效的情况下将治疗相关死亡率降至最低。

安德森癌症中心的Elias Jabbour教授开展了一项奥加伊妥珠单抗联合低强度化疗治疗≥60岁的新诊断Ph阴性B-ALL患者的II期研究。该研究令人鼓舞的早期结果既往已发表，预估2年PFS率为59%，2年OS为66%。基于这些结果，奥加伊妥珠单抗+Mini-hyper-CVD已被纳入NCCN指南，用于治疗老年B-ALL患者。最近已发表了这项研究的长期结果。最新随访报告新增28例患者（共80例）入组，中位随访时间近8年。尽管该研究中纳入了一个极高危患者组，其中超过三分之一的患者年龄≥70岁，许多患者具有高危核型或TP53突变，或两者兼有，但几乎所有患者都达到了CR，与历史对照组相比，生存率有所提高，5年PFS率为44.0%（95%CI：32.1-54.3），5年OS率为46.0%（95%CI：33.6-58.0）。

然而，尽管60-64岁的患者得到了好的生存结果，但这些结果随着年龄的增长而下降，≥70岁患者的中位PFS和OS不到3年。这一发现表明了即使是低强度化疗，对于老年患者来说强度仍然过高。为了进一步降低该方案的毒性风险，该方案进行了修订，改为贝林妥欧单抗替代4个周期的Mini-hyper-CVD化疗。接受贝林妥欧单抗治疗的患者PFS和OS没有显著增加，但更长时间的随访将有助于确定这种方案是否会使患者获益，以及是否有必要进一步减少化疗以尽量减少治疗相关的毒性，特别是在老年患者中。

总之，这项研究提供了令人印象深刻的结果，其生存结果远远超过了老年ALL患者的历史生存数据。然而，鉴于该研究中近一半的患者在缓解期间死亡，因此在接下来的试验中，可能有必要进一步降低化疗强度。