学术快讯｜后起之秀——基因疗法将为血友病A患者带来治愈希望

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血友病A（Hemophilia A，HA）是一种遗传性出血性疾病。我国血友病的患病率为2.73/10万，其中HA占80%-85%¹。HA患者主要采取凝血因子VIII（FVIII）替代治疗，但FVIII替代治疗可能并发抑制物，且需要频繁输注，严重影响患者的生活质量，因此HA患者亟待更理想的治疗选择。经过多年研究和探索，HA的基因治疗取得很大进展，是一种颇具应用前景的治疗方法。医脉通精选第31届国际血栓与止血大会（ISTH）上的2项HA基因治疗相关研究，并将主要内容汇总如下，以飨读者。

摘要号：OC 20.1

Valoctocogene Roxaparvovec基因治疗后，HA患者FVIII活性持续改善3年以上

Valoctocogene Roxaparvovec（AAV5-hFVIII-SQ）能够恢复FVIII的表达，从而预防重型HA患者出血。这项开放标签、多中心III期GENEr8-1研究（NCT03370913）共纳入134例成年男性重型HA患者（FVIII≤1 IU/dL），患者既往没有产生过FVIII抑制物或抗AAV5抗体，无明显肝功能障碍、肝纤维化或肝硬化，且入组时正在接受常规FVIII预防治疗。这些患者入组后接受Valoctocogene Roxaparvovec单次输注（0周），同时继续接受常规预防治疗（计划4周）。对于来自非干预性BMN 270-902研究的112例HIV阴性患者（滚动人群，rollover population），统计FVIII预防治疗后需要治疗的出血情况，并与基线进行比较。依据显色底物法和Haemo-QOL-A评估132例HIV阴性患者（调整后意向治疗[mITT]人群）的FVIII活性和生活质量（QOL），并对所有患者进行安全性评估。此次，研究者报告了HA患者接受基因治疗后3年的随访结果（包括FVIII活性及使用率、需要治疗的出血情况、患者的生活质量与药物的安全性）。

研究结果

纳入的134例患者中，131例患者接受治疗3年后仍在持续随访。3年结束时，mlTT人群中，FVIII活性≥40 IU/dL的患者占10.6%，FVIII活性＞5且<40 IU/dL的患者占56.1%，FVIII活性<5 IU/dL的患者占33.3%。其中，入组≥4年的mlTT人群（n=17），FVIII活性维持在止血水平可长达4年（图1）。

图1

与基线相比，滚动人群接受预防治疗后的年化出血率(需要治疗)降低了82.9%，FVIII年化使用率降低了96.8%（P<0.0001），且这种降低情况维持了3年以上（图2、图3）。

图2

图3

数据截止时，17/134（12.7%）例患者重启预防治疗（图4）。

图4

3年结束时，平均Haemo-QOL-A评分较基线增加6.9（n=132；P<0.001），超过基于锚定法的临床重要性差值（5.5）。

第3年，没有出现新的安全信号，最常见的不良事件仍为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（25%），大多数为1级，且ALT升高值小于正常值上限（ULN）；未出现新的与治疗相关的3级不良事件（AEs）或严重不良事件（SAEs）；没有患者出现抑制物或血栓栓塞事件。

研究结论

经过3年随访，Valoctocogene Roxaparvovec的安全性与以往报告相比没有变化。

以往观察到的FVIll活性变化趋势保持不变，在17例入组≥4年的mlTT人群中，第4年FVIII活性与第3年相似。

相较于FVIII预防治疗，单次输注Valoctocogene Roxaparvovec后，止血效果维持3年以上。

数据截止时，134例患者中有17例患者重启了预防治疗，其中10例患者在第1-3年间重启，7例患者第3年后重启。

患者的生活质量得到显著、有意义的改善，3年结束时，这种改善情况得以维持。

摘要号：OC 20.3

Dirloctocogene Samoparvovec（SPK-8011）基因治疗后，HA患者关节健康的改善情况

Dirloctocogene Samoparvovec（SPK-8011）是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，适用于HA患者。一项开放标签、多中心、非随机、剂量递增的I/II期试验（NCT03003533/NCT03432520）共纳入24例HA患者，并分为4个剂量组进行治疗（图5）。既往研究结果显示，治疗后HA患者的年化出血率降低了92%（95%CI：89-94%）。

图5

HA患者经常出现关节出血的情况，可能会引起常见并发症——血友病关节病的发生。尽管预防治疗取得了一定进展，但HA患者的关节健康保护仍然是亟待解决的问题。此次研究报告了Dirloctocogene Samoparvovec基因疗法对HA患者关节的影响。其中，79.2%的患者先前接受过FVIII预防治疗，70.8%的患者基线时没有靶关节。研究者通过血友病关节健康评分（HJHS）v2.1评估HA患者的关节健康状况，通过血友病活动列表（HAL）调查问卷衡量血友病对患者自我感知功能的影响，根据ISTH定义记录靶关节的存在和消除情况。

研究结果

本次研究纳入了有基线和第1年数据的患者。第2年和第3年，研究者观察到HJHS总分有临床意义的改善（图6）。亚组分析显示，无论HA患者既往接受过按需治疗还是FVIII预防治疗以及基线时是否存在靶关节，HJHS总分均呈现改善的趋势。

图6

HA患者的自我感知能力在第1年得到提升，并维持至第3年（图7）。无论HA患者既往接受过何种治疗以及是否存在靶关节，其自我感知功能均展现出提升趋势。

图7

所有基线存在的靶关节第1年均得到消除，且患者接受Dirloctocogene Samoparvovec治疗后，没有出现新的靶关节。

研究结论

在Dirloctocogene Samoparvovec 的I/II期试验中，部分HA患者观察到具有临床意义的关节健康改善。

某些症状（比如关节疼痛）呈现出改善的状况，除此之外，其他症状稳定，随着时间推移极少出现恶化的情况。

在Dirloctocogene Samoparvovec 的治疗下，HA患者自我感知功能的提升和靶关节的消除有助于关节健康的改善。

以上结果受限于小样本量，未来仍需纳入更多患者和长期随访来验证这些初步观察结果。