国际视角丨新型药物在复发难治性霍奇金淋巴瘤患者中的应用策略和未来挑战

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霍奇金淋巴瘤（HL）约占所有淋巴瘤的10%，其中90%以上为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。大多数cHL患者能通过一线治疗治愈，但是部分患者尤其是晚期患者会出现复发/难治，目前针对这部分复发难治（R/R）患者，治疗方案依旧是大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT），但有效率仍然有限。近年来免疫疗法在抗肿瘤治疗中发展迅速，涌现出多种新型分子靶向药物，如CD30单抗维布妥昔单抗（BV）、PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）等，陆续被证实在R/R cHL患者中具有良好的疗效及安全性，改变了R/R cHL患者的治疗格局。

新型药物的应用改善ASCT治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的预后

Spinner等人比较了在2011-2020年（183例）与2000-2010年（159例）接受ASCT治疗的复发cHL患者的结果，发现2011-2020年患者的4年总生存率（OS）显著提高（89.1% vs 79.0%；图1），移植后2年以上的非复发死亡率有降低的趋势，在ASCT后发生进展的患者中，在2011-2020年接受移植患者的4年生存率从43.3%提高至71.4%。这些改善的结果似乎是由于增加使用新型药物BV和PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）作为ASCT前和ASCT后复发的挽救治疗的一部分。在对2011-2020年间接受移植的患者进行的多变量分析中，年龄≥45岁、原发性难治性疾病和ASCT前未达到完全缓解（CR）与较差的无进展生存期（PFS）相关，而在ASCT前接受含PD-1抑制剂的治疗方案与较好的PFS相关。复发时结外病变与较差的OS相关。

该研究表明，在2011-2020年间，更有效的挽救方案使ASCT前的疾病得到更好的控制，以及ASCT后进展患者的结局得到改善，ASCT后R/R cHL患者的生存率有所提高。

图1

新药在复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者治疗中的地位和前景

多项研究表明，新药（BV和PD-1抑制剂）已经深刻改变了复发性cHL患者的预后，将新药纳入挽救方案的多项2期研究显示CR率高于标准化疗方案的历史结果。Merryman和LaCasce教授在对该研究的评述中表示，ASCT前使用PD-1抑制剂可能获益较大，越来越多的证据表明，PD-1阻断可能增加对后续大剂量化疗的敏感性。一项多中心回顾性研究分析了78例接受含PD-1抑制剂挽救治疗后接受ASCT的R/R cHL患者的疗效，尽管患者在ASCT前接受了中位4线治疗，但其18个月PFS率仍为81%。帕博利珠单抗、吉西他滨、长春瑞滨和多柔比星（PGVD）以及BV+纳武利尤单抗（BV-nivo）的2期临床试验报告了非常高的CR率，在PGVD研究中，中位随访13.5个月后无患者复发，在BV-nivo试验中，在研究治疗后直接接受ASCT的患者的3年PFS率为91%（整个试验人群的3年PFS率为77%）。在Spinner等人进行的这项研究中，在2011-2020年间接受治疗的患者中，只有15%在ASCT前接受了PD-1抑制剂治疗，如果在ASCT前统一接受PD-1抑制剂治疗，这一时期患者的结局可能会更有利。美国合作小组计划开展一项比较PD-1抑制剂+化疗与单独化疗的前瞻性、随机试验，该试验可为PD-1抑制剂用于二线治疗提供明确证据。

Spinner等人的研究结果提出了有关围ASCT治疗的其他重要问题。随着多种含高效新型药物的挽救方案的出现，所有部分缓解的患者是否应在大剂量化疗前接受以达到CR为目标的额外治疗？放疗可在ASCT之前或之后使用，目的是降低复发风险，但其使用与远期发病率相关。Spinner等人报告，尽管2011-2020年间围ASCT期放疗的使用显著减少（32% vs 73%），但ASCT后的PFS有所改善。考虑到含新型药物的挽救方案改善了结局，是否需要围ASCT期放疗？随着治疗R/R cHL新型药物的出现，所有患者都需要ASCT吗？对于接受检查点抑制剂联合化疗后达到CR的患者，大剂量化疗的作用（及其相关风险）尚不明确。

一项2期研究在R/R cHL患者中应用6-8个周期的替雷利珠单抗（一种新型PD-1抑制剂）、吉西他滨和奥沙利铂，随后进行替雷利珠单抗维持治疗（无ASCT）的1年PFS率为96%。一项使用PGVD和随后使用帕博利珠单抗维持治疗的类似试验也正在进行中。我们需要更长时间的随访来了解这些方法的缓解持久性。对于接受含PD-1抑制剂的挽救治疗后反应良好的患者，有可能在不接受ASCT的情况下达到治愈。同样，对于复发时为局部病变的患者，受累部位放疗联合新药可能提供持久的疾病控制，而没有与大剂量化疗相关的风险。

由于新药越来越多地用于一线治疗，因此挽救方案的策略可能也需要改变。既往接受过PD-1抑制剂治疗的患者在复发时是否仍对免疫治疗敏感是一个仍未解决的问题。最后，目前ASCT后复发的许多患者已经接受了BV和PD-1抑制剂治疗。这些患者的治疗选择有限，需要新的治疗方法。CD19 CAR-T细胞已被证明是治疗非霍奇金淋巴瘤的重要选择，而霍奇金淋巴瘤的自体CAR疗法迄今未能可靠地达到持久缓解。对于ASCT后复发的患者，异基因造血干细胞移植仍然是一个重要考虑的治疗方法，并且在Spinner等人的这项研究的两个时期，异基因造血干细胞移植的使用没有变化。

随着新型药物在cHL治疗中的应用越来越频繁并进入前线治疗，cHL患者的预后已明显改善，但仍需开展更多工作来确定BV和PD-1抑制剂在cHL治疗中的最佳位置。