国际视角 | TPO-RA与ITP缓解：原因还是巧合？

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既往有研究表明，在原发免疫性血小板减少症（ITP）患者中，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）停药后患者可达到停药后持续缓解（SROT）。Stéphanie Guillet教授等人开展了一项前瞻性多中心干预性研究，纳入了TPO-RA治疗后达到完全缓解（CR）的持续性或慢性ITP患者，以确定在未使用其他ITP特异性药物的情况下，停用TPO-RA后第24周（W24）和第52周（W52）达到SROT的患者比例，并确定这种治疗策略的安全性，尤其是研究期间出血事件的发生率。该研究共纳入48例患者，中位年龄为58.5岁，48例患者中有30例患者在开始使用TPO-RA时为慢性ITP。意向治疗分析中，W24时，48例患者中27例患者达到SROT，15例患者达到停药后持续CR（SCROT）；W52时，25例患者达到SROT，14例患者达到SCROT。复发患者无严重出血事件发生。在再次接受TPO-RA治疗的患者中，12例患者中有11例达到CR。未发现W24时SROT的显著临床预测因素。单细胞RNA测序结果显示，停用TPO-RA后无持续应答的患者与达到SCROT/SROT的患者相比，基线时CD8+T细胞上CD69显著高表达。研究结果支持达到稳定CR的慢性ITP患者采取基于TPO-RA逐步减量和停药的治疗策略。

美国的Kristen M. Sanfilippo教授和Adam Cuker教授围绕该研究发表了评论。ITP的二线治疗方案包括利妥昔单抗、脾切除术和TPO-RA。在缺乏直接比较这些治疗策略的临床试验的情况下，治疗方案的选择取决于患者的价值观和偏好。

TPO-RA通过与巨核细胞上的血小板生成素受体结合刺激血小板的生成。在既往接受过≥1种治疗失败的患者中，TPO-RA与＞70%患者的血小板应答相关，其中≥40%的患者在治疗中获得持久的血小板应答。除TPO-RA可刺激血小板生成外，几项研究还发现TPO-RA治疗与免疫学改变相关：一项研究发现，TPO-RA治疗可改善调节性T细胞活性，同时减少产生白细胞介素-2的辅助性T细胞，并增加循环中的转化生长因子-β1（TGF-β1），这些变化与血小板计数的改善程度相关；另一项研究发现，对TPO-RA治疗有应答的慢性ITP患者CD19+调节性B细胞增加；最近，在一项纳入21例慢性ITP患者的研究中，TPO-RA艾曲泊帕治疗可使Fcγ受体（FcγR）IIb水平升高，FcγR I和IIa水平降低；此外，TPO-RA治疗应答患者的TGF-β1浓度升高，单核细胞和巨噬细胞吞噬能力下降，而TPO-RA治疗无应答患者则无此现象。

TPO-RA具有免疫调节作用，但这些药物是否可以诱导血小板计数持续改善，甚至是在TPO-RA治疗停止后？

Stéphanie Guillet教授等人的研究表明，在接受艾曲泊帕或罗米司亭治疗后达到CR（血小板计数>100×10⁹/L）的持续性或慢性ITP患者中，56.2%的患者在停用TPO-RA后仍能维持血小板应答（血小板计数>30×10⁹/L且无出血）。大多数患者（25/27）在52周时维持缓解，29.2%的患者在此期间维持CR。未发现治疗后持续缓解的临床预测因素，然而，与持续缓解的患者相比，TPO-RA停药后复发的患者在基线时CD8+T细胞上CD69的表达水平较高。

Kristen M. Sanfilippo教授和Adam Cuker教授表示，尽管该研究报告的治疗持续缓解率令人鼓舞，但该研究结果必须结合患者人群和纳入标准来解读。该研究仅纳入了在治疗中达到稳定CR（血小板计数>100×10⁹/L，＞2个月）的患者，因此研究者选择了病情最轻和/或对治疗最敏感的患者。鉴于该研究筛选的388例患者中只有90例（23%）患者符合纳入标准，因此该研究的发现可能仅适用于少数接受TPO-RA治疗的患者。而其他纳入标准更广泛的研究表明，TPO-RA停药后的持续无治疗缓解率更低，为20%-30%。

此外，该研究也未探讨TPO-RA停药后持续缓解的原因。包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和利妥昔单抗在内的其他药物治疗的长期无治疗缓解率也达到约30%（表1），这不禁让人产生疑问：是这些疗法诱导了疾病长期缓解，还是大约三分之一的ITP患者无论接受何种治疗都注定会缓解？在TPO-RA停药后可预测无治疗缓解的免疫学变化是否也可预测其他药物治疗后的长期缓解，这将是一项有趣的研究。还应注意的是，即使是慢性和高度难治性ITP患者，最终也会出现疾病的自发缓解。

表1

无论如何，Stéphanie Guillet教授等人的发现是有希望的，为在治疗反应良好的ITP患者中停用TPO-RA以及TPO-RA在持续性/慢性ITP患者免疫调节中的作用提供了更多证据。未来仍需开展更多的研究以确定TPO-RA是否在诱导持续的无治疗缓解中发挥作用，还是仅仅作为疾病注定会自行好转的患者的桥梁。