意外之喜！类风湿关节炎中，个别药物可降低糖尿病风险 | 研究速递

本项研究探讨“类风湿关节炎患者的糖尿病风险”发现：

➤不同治疗方案下RA患者的糖尿病风险不同；

➤与甲氨蝶呤单药治疗相比，bDMARD、甲氨喋呤联用其他csDMARD和其他csDMARD分别将糖尿病风险降低49%、50%和46%。

➤具体药物中，羟氯喹、柳氮磺胺吡啶可能有助于降低糖尿病风险；生物制剂未显示显著的保护作用。

类风湿关节炎（RA）患者比一般人群更容易患糖尿病，因为RA可能会增加胰岛素抵抗。此外，经常使用糖皮质激素来控制RA，可能也会增加糖尿病风险。鉴于有报道称RA与DM共存会增加心血管疾病风险，因此预防RA相关性糖尿病发展应是一个重要问题。

既往研究表明，一些类风湿关节炎的治疗药物可能有助于预防糖尿病。在这一背景下，中国台湾高雄长庚纪念医院学者及其合作者开展研究，旨在调查使用各类改善病情抗风湿药（DMARDs）的患者，其糖尿病发病风险是否不同，并分析糖尿病的其他危险因素。该研究近日发表于期刊RMD Open.（影响因子6.2）。

研究方法

这项队列研究使用长庚研究数据库（CGRD）的数据，纳入5530名无糖尿病的成人RA患者。将随访期按月划分，鉴于每个随访月的用药方案复杂，研究中简化为以下五种方案：甲氨蝶呤单药治疗、任何生物制剂DMARD（bDMARD，无论是否联用MTX或其他csDMARD）治疗、MTX与其他csDMARD联合治疗、其他csDMARD治疗和非DMARD治疗。在末次用药后的洗脱期内发生的糖尿病事件仍被认为与药物有关。所有csDMARDs、托法替布、巴瑞替尼和依那西普的洗脱期定为1个月，阿巴西普、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗和托珠单抗的定为2个月，利妥昔单抗的定为6个月。

随访中还记录合并症情况并根据变化更新。研究主要终点是新发糖尿病，定义为随访期间HbA1c值≥7%。

研究结果

在平均9.2年的随访期间（SD=5.6年），共546名RA患者（9.87%）患上糖尿病，发病率为每1000人年11.6例（95%CI：10.6-12.6）。对比基线特征发现，与未患糖尿病的RA患者相比，患糖尿病的患者年龄更大，BMI值较高，高血压、痛风和丙型肝炎病毒感染率较高，更可能服用他汀类药物，白细胞计数较高，肾小球滤过率较低，C反应蛋白水平较高，类风湿因子阳性较多（p均<0.05）。

DMARD可降低糖尿病风险

对比不同治疗方案显示，与甲氨蝶呤单药治疗期间相比，bDMARD治疗期间（HR0.51；95%CI：0.32-0.83）、甲氨喋呤与其他csDMARD联合治疗期间（HR0.50；95%CI：0.32-0.78）和其他csDMARD治疗期间（HR0.56；95%CI：0.37-0.84；图1）的糖尿病风险均显著降低，分别将糖尿病风险降低49%、50%和46%。

与之相反，非DMARD治疗期间的糖尿病患病风险显著高于bDMARD治疗期间（HR2.01；95%CI：1.38-2.94）、甲氨喋呤与其他csDMARD联合治疗期间（HR2.07；95%CI：1.50-2.84）和其他csDMARD治疗期间（HR1.86；95%CI：1.43-2.42；图1）。

图1 不同治疗方案下的糖尿病风险对比

糖尿病的相关因素

除了药物之外，进一步研究RA患者患糖尿病的其他可能因素，包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、痛风、慢性肾病、慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、冠状动脉疾病和中风。结果显示，高龄（HR1.02；95%CI：1.01~1.03）、男性（HR1.33；95%CI：1.04-1.70）、BMI高、高血压（HR1.89；95%CI：1.55-2.31）、高脂血症（HR2.09；95%CI1.42-3.06）和丙型肝炎病毒感染（HR1.35；95%CI：1.02-1.79）均与糖尿病发病高风险相关（表1）。

表1 糖尿病的相关因素分析结果

分析个体用药显示，羟氯喹（HR0.52；95%CI：0.42-0.65）和柳氮磺胺吡啶（HR0.69；95%CI：0.54-0.87）与糖尿病风险降低相关，但TNF-α抑制剂和其他bDMARD未表现出显著降低糖尿病风险的效果。相比之下，依赖性使用糖皮质激素（HR2.18；95%CI：1.74-2.72）与糖尿病风险升高相关（表2）。

表2 个体用药与糖尿病风险分析

研究结论

RA患者的糖尿病患病风险增加，关注RA患者的糖尿病预防对于改善心血管预后和降低早期死亡率非常重要。本项研究表明，接受不同治疗的RA患者的糖尿病风险有所不同。分析其原因，接受bDMARD、甲氨喋呤与其他csDMARD联合治疗和其他csDMARD治疗的患者相比于接受甲氨蝶呤单药治疗的患者，发生糖尿病事件显著减少。

审查个别药物发现，羟氯喹、柳氮磺胺吡啶可显著降低糖尿病风险，或具有潜在保护作用。但研究者也表示，柳氮磺胺吡啶可能诱发溶血反应，缩短红细胞寿命，从而导致HbA1c降低，而非葡萄糖水平的真正降低。而研究中通过HbA1c值定义糖尿病，导致这一分析结果可能有误。而在各种bDMARD中，暂无法确定哪种药物对RA患者预防糖尿病有效。此外，研究显示，治疗之外的多种因素与糖尿病风险相关，例如BMI高、高血压、高脂血和病毒感染等。

参考文献：Su YJ, Chen HM, Chan TM, et al. Disease-modifying anti-rheumatic drugs associated with different diabetes risks in patients with rheumatoid arthritis[J]. RMD Open. 2023 Jul;9(3):e003045. doi: 10.1136/rmdopen-2023-003045. PMID: 37460274; PMCID: PMC10357650.