Nature Medicine｜食管癌新辅助治疗高效低毒新选择，谭黎杰、尹俊教授深入解读全球首个食管癌新辅助免疫单药研究

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近日，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队食管外科领域重大临床研究成果NATION-1907研究—阿得贝利单抗新辅助单药治疗局晚期可切除食管鳞癌（ESCC）1b期研究荣登《Nature》子刊《Nature Medicine》（2022 JIF=82.9）！该研究是全球首个食管癌新辅助免疫单药研究，研究结果显示，局部晚期可切除ESCC接受阿得贝利单抗两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好，无3级或以上不良反应。主要病理缓解（MPR）率为24%，完全病理缓解（pCR）率为8%，2年总生存期（OS）率为92%，2年无复发生存期（RFS）率为100%；并深入研究敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化，为选择最适合免疫治疗人群的个性化治疗提供坚实证据。基于此，医脉通肿瘤科特邀两位教授专访，对该研究成果进行深入解读以及分享未来食管癌诊疗的真知灼见。

图1  Nature Medicine官网截图

专家简介

全新探索：全球首个新辅助免疫单药治疗局晚期可切除食管癌研究

Q1：目前临床研究中，食管癌新辅助免疫联合治疗各展其长，而新辅助免疫单药治疗寥寥无几，能否请您谈谈设计NATION-1907研究的初衷？

尹俊教授：对于可切除性食管癌，国际上新辅助治疗的标准手段为新辅助放化疗/化疗，日本则主要采用新辅助化疗，然而两种治疗模式的总生存期并无显著差异¹，近30%患者术后仍存在远处复发的问题^2-3，导致食管癌患者5年生存率较低。局部晚期ESCC的治疗需求未得到满足，新的治疗策略仍待探索。

免疫治疗已成为晚期ESCC一线和二线的标准治疗方案。新辅助免疫治疗通过在术前激活肿瘤浸润T淋巴细胞，使其克隆扩增，达到对微转移灶的监测和清除，降低术后远处复发。已经在多个实体瘤中证实可行且有效。目前国内外开展了多项新辅助免疫联合化疗/放化疗治疗ESCC的研究，然而新辅助免疫标准治疗模式仍需要大型III期临床试验验证。为了寻求更有效的控制微转移和远处转移的新辅助治疗策略，我团队于2019年在国际上首次尝试了对ESCC进行新辅助免疫单药治疗的探索，这一独特的研究设计主要基于三方面的考虑。

首先，我们希望评估新辅助免疫单药治疗可切除ESCC的安全性和可行性，以避免化疗或放化疗对免疫治疗的干扰。其次，通过治疗前后疗效的对比，团队期望从生物标记物中找出免疫治疗的敏感指标，为未来实现免疫精准治疗提供新思路。最后，该研究的开展源自肺癌领域CheckMate-159研究的启发，新辅助免疫单药在早期肺癌取得了良好的疗效。基于以上3点考虑，我们设计了阿得贝利单抗新辅助单药治疗可切除ESCC的研究。

安全可靠：2年OS率92%！无3级或以上不良反应

Q2：由您牵头开展的NATION-1907研究荣登国际著名期刊《Nature》子刊——《Nature Medicine》（IF=87.241），可否请您解读下这项研究的主要结果及临床意义？

尹俊教授：这项小型Ib期探索性、创新性研究共招募了30名患者，最终25例患者完成2周期新辅助治疗并行手术切除。收集肿瘤组织和外周血进行全外显子组测序(WES)、bulk RNA测序（RNA-seq）、T细胞受体测序（TCR-seq），并与病理缓解进行相关性分析。主要研究终点为安全性和可行性，次要终点包括pCR、OS、RFS、R0切除率。探索性终点包括肿瘤缓解与PD-L1状态、TME、基因表达相关性。

结果显示，新辅助免疫单药治疗的副作用温和，未发生3级或以上不良反应，不会引起手术延迟。从短期疗效来看，主要病理缓解（MPR）率为24%，pCR率8%；从长期疗效来看，中位随访27个月时，2年的RFS和OS率分别达100%和92%⁴。这一研究成果无疑为精准医疗领域带来了新的希望与启示。

图2  NATION-1907研究设计、主要研究结果和机制探索

深挖原因：免疫治疗预测生物标志物与微环境关联

Q3：该研究的另一大亮点是生物标志物的探索性分析，请您分享一下本研究的生物标志物结果对今后的临床实践有哪些意义？

尹俊教授：本研究探索了疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化与病理退缩的相关性。首先观察到高肿瘤突变负荷（TMB）或微卫星不稳定性（MSI）评分患者的治疗效果不一定明显，临床反应率与TMB或MSI下降评分相关。其次，IFN与EMT信号通路的评分（IFN/EMT评分）越高，免疫治疗效果越好。研究还发现食管癌患者的免疫微环境存在三种不同类型，治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型。最后，研究表明，在治疗前后，T细胞受体的丰度变化及整个T细胞受体克隆的变化越明显，预示着免疫治疗效果越好。综合以上生物标志物与常用的PD-L1表达，可能有利于未来更精准地挑选出免疫治疗敏感人群，为患者提供有力支持。

精挑细琢：阿得贝利单抗全新高效低毒PD-L1抑制剂

Q4：该研究作为全球首个PD-L1单抗单药新辅助治疗可切除局晚期食管癌试验，彰显了国产原研PD-L1抑制剂的非凡实力，您认为阿得贝利单抗单药即可获得如此卓越疗效的原因是什么？

谭黎杰教授：本研究使用的试验药物阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的全新一代PD-L1抑制剂，已获批用于联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。相较已经上市的其他PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗具有其独特的优势。一方面，阿得贝利单抗选择了与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），也降低了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定。

另一方面，从分子结构角度看，阿得贝利单抗具有独特的PD-L1结合表位，结合角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27×10^-10nmol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强。临床前研究提示阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。综上所述，阿得贝利单抗全新的结构修饰与优化使其成为免疫治疗时代中疗效出色、安全性高的全新一代选择。期待未来在更多肿瘤治疗领域取得重要突破。

图3  阿得贝利单抗药理特性及作用机制

精准治疗：免疫微环境解读引领食管癌个体化医疗新篇章

Q5：您认为NATION-1907研究对食管癌围术期免疫治疗后续研究有何启示？以及您对未来食管癌围术期治疗还有何期待？

谭黎杰教授：精准医学的日益进步使得围手术期治疗逐步实现个性化和多样化，摒弃对单一治疗手段的依赖。深入了解肿瘤的生物学特性及免疫微环境，将为我们精确制定治疗策略提供关键依据。基于这些研究，我们可以针对患者的不同免疫微环境，制定个性化的联合治疗方案，包括联合化疗、放化疗、抗血管生成药物或其他抗体。在提升抗肿瘤活性的同时，我们也需关注毒性降低，以实现疗效与安全的平衡，达到疗效最大化提升，持续为患者带来更优生存质量。为实现精准医疗、提高患者康复希望打下了坚实基础。

总  结 

目前，国内外指南对于局晚期可切除食管癌的新辅助治疗推荐放化疗或化疗，但是毒副作用大，获益人群有限。因此，寻找一种高效低毒的新辅助模式，并且能够在不同生物学特点肿瘤中精准实施，一直是食管外科临床迫在眉睫需解决的难题。在局晚期可切除食管癌新辅助免疫联合化疗或放化疗的临床益处尚存争议之际，本研究成果令人耳目一新，不仅凸显了新辅助免疫单药治疗的创新性，也展示了一种极具潜力的新辅助治疗替代方案，尤其对于化疗或放化疗耐受力较低的患者；同时也展示了免疫治疗优势人群的分子特征和免疫微环境特点，对食管癌精准医学的进步有重大意义。