血液视点｜靶向BCMA CAR-T细胞治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤

      靶向BCMA CAR-T细胞疗法的出现彻底改变了复发和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局。2023 ASCO年会公布了多项靶向BCMA CAR-T治疗RRMM的重要研究进展，美国威斯康星医学院James F . Wu教授和Binod Dhakal教授特对此进行总结¹。ASCO会议期间，Joseph Mikhael教授、Shaji Kumar教授以及Noopur Raje教授还对靶向BCMA CAR-T治疗MM的相关问题进行了讨论²，医脉通特对上述内容进行整理，想知道专家对于靶向BCMA CAR-T治疗RRMM有哪些真知灼见，快跟随小编一起来看看吧！

01、2023 ASCO年会靶向BCMA CAR-T治疗RRMM的最新进展

已获批适应症的靶向BCMA CAR-T细胞治疗

2023 ASCO年会公布了多项关于靶向BCMA CAR-T细胞疗法的研究结果，靶向BCMA CAR-T细胞治疗MM的研究如表1所示，研究结果如表2所示。

表1

表2

      上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授报告了LEGEND-2研究≥5年的随访数据，这是在中国进行的首项LCAR-B38M CAR-T（ciltacabtagene autoleucel；cilta-cel）的人体I期研究，也是所有靶向BCMA CAR-T细胞治疗的研究中随访时间最长的研究（表1）。与先前的报告相比，患者的总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和中位无进展生存期（PFS）无变化，中位随访65.4个月，中位总生存期（OS）为55.8个月，18%的RRMM患者实现无病生存。疾病未出现进展的患者有可能接受过较少的治疗，并且具有良好的体能状态。自48个月随访以来，未报告新的毒性，既往报告了9.5%的患者出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS）以及1例患者出现可逆转的1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（表2）。

       Yi Lin教授报告了CARTITUDE-1研究的最终结果，这是一项Ib/II期研究，探索了cilta-cel在既往接受过大量治疗（中位治疗线数为6）的RRMM患者中的疗效（表1）。患者的中位PFS达到34.9个月，这是其他疗法在这种情况下无法达到的疗效。随访3年时，估计62.9%的患者存活，近一半患者仍处于缓解状态。未报告新的CRS或ICANS（表2）。在为期15年的CARTINUE长期研究中，研究者将继续对患者的安全性事件和生存期进行随访（NCT05201781；MMY4002）。

靶向BCMA CAR-T细胞治疗前移

     随着靶向BCMA CAR-T细胞疗法突破性地被批准用于治疗RRMM，KarMMa-3研究和CARTITUDE-4研究的结果显示出将靶向BCMA CAR-T细胞疗法前移的希望。idecabtagene vicleucel（ide-cel）治疗既往接受过2-4线治疗患者的III期KArMMa-3研究表明，与标准治疗（SOC）相比，ide-cel组疾病进展或死亡风险降低了51%，毒性特征与先前的报告相似，未发现新的安全信号。

     Binod Dhakal教授报告了cilta-cel治疗既往接受过1-3线治疗且来那度胺难治的患者的CARTITUDE-4研究（III期、随机、对照研究）结果。与SOC相比，cilta-cel组疾病进展或死亡风险降低了74%，所有亚组均观察到获益。cilta-cel还改善了患者的ORR、≥CR率以及总体微小残留病（MRD）阴性率。通过适当的支持治疗，cilta-cel的副作用可控，并且与CARTITUDE-1研究相比，CRS、ICANS、细胞减少和其他神经毒性的总体发生率和严重程度较低（表2）。这些结果提示，在来那度胺难治性MM患者首次复发后，cilta-cel是一种新的标准治疗。目前，CARTITUDE-5研究（NCT04923893）和Emagine/CARTITUDE-6研究（EMN28；NCT05257083）正在评估cilta-cel用于更早线治疗。

缩短靶向BCMA CAR-T细胞的制备时间

      Adam Samuel Sperling教授介绍了治疗RRMM的靶向BCMA CAR-T PHE885的最新I期研究结果（表1）。新型T-Charge平台可以将细胞制备时间缩短至2天内，从分离到淋巴细胞清除的中位时间为16天。PHE885在活性剂量下达到了100%的ORR，10%的患者发生3级CRS，6%的患者发生3级神经毒性（表2）。一项针对RRMM的II期研究目前正在招募患者（NCT05172596）。

      上海长征医院杜鹃教授团队开展了一项BCMA/CD19双靶点FasT CAR-T GC012F治疗RRMM的I期研究（表1）。GC012F仅需22-36小时即可制备完成。在高危患者中，ORR为93.1%，MRD阴性率为100%，中位PFS为38个月（表2）。GC012F Ib/II期研究正在美国和中国启动（NCT05850234）。

02、专家讨论

1.是否需要维持治疗来维持CAR-T细胞治疗的PFS？

       Shaji Kumar教授：对于将CAR-T细胞治疗前移，目前已有几项研究进行了探索。比较ide-cel与SOC的III期KarMMa-3研究的数据不足以得出长期PFS获益的明确结论，初期LEGEND研究和III期CARTITUDE-4研究的其他数据表明PFS有明显改善，因此现在下结论将CAR-T细胞治疗前移会改善PFS还为时尚早，需要进行更多的研究。与持续治疗直至病情进展相比，CAR-T细胞疗法的PFS更短的结论可能也为时过早，例如，在探索CAR-T细胞疗法在新诊断患者中达到3年PFS的可能性时，在相同情况下，移植后持续来那度胺维持治疗的PFS的基准是6年。我认为可能一部分高危患者在CAR-T细胞治疗后需要维持治疗，而对于疾病侵袭性较低的患者可能在CAR-T细胞治疗后会有一段无治疗间隔期。

     Joseph Mikhael教授：这个问题可能会影响MM的治疗决策，我认为有必要制定关于何时可以停止治疗的规范。目前，我们所掌握的最佳数据是移植后无限期来那度胺维持治疗，研究证明维持治疗3年、4年甚至长达5年患者仍然获益，但我希望患者可以拥有不接受治疗的选择，未来也许有机会可以确定何时停止治疗。

     Noopur Raje教授：接受CAR-T细胞治疗的患者比较倾向于选择这种治疗，因为在过去的6年里，患者一直在接受持续治疗。如果患者获得1.5年的PFS，他们通常希望可以尽早尝试CAR-T细胞疗法。我认为一部分患者需要维持治疗。

2.对于伴有周围神经病变但其他器官功能正常的MM患者是否适合接受CAR-T细胞疗法?

      Noopur Raje教授：是可以的。由于已经接受了各种治疗方法，大多数MM患者在开始CAR-T细胞治疗时已经存在一定程度的周围神经病变，目前已经可以成功地将CAR-T细胞疗法应用于这部分患者。

3.与靶向CD19 CAR-T细胞疗法观察到的情况类似，靶向BCMA CAR-T细胞疗法是否会引起B细胞再生障碍?

      Noopur Raje教授：MM中的靶向BCMA治疗与淋巴瘤中的靶向CD19治疗略有不同，其CD19 B细胞丢失较少。在MM中观察到的靶向BCMA CAR-T治疗后的BCMA下调和B细胞再生障碍，在一定程度上解释了出现免疫不全麻痹的原因，也是静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的原因。然而，B细胞再生障碍也可能只是疗效的反映，重要的是通过支持治疗进行管理以及对其他潜在的不良事件进行管理。

4.男性和女性MM患者对CAR-T细胞疗法的应答是否存在差异?

       Joseph Mikhael教授：目前没有观察到男性和女性之间的差异。2022年发表的一项回顾性研究的初步数据表明，患者的应答和毒性因人种和民族而异。虽然患者数量较少，但在非西班牙裔黑人患者中观察到发生较高级别CRS的风险增加，住院时间延长，此外，还观察到接受CAR-T细胞治疗的西班牙裔和非西班牙裔黑人患者的PFS率较低，在总生存期方面未观察到人种或民族差异。目前尚不完全了解性别、人种和民族的差异对应答和毒性的影响程度，未来随着更多数据的收集和汇总希望可以更深入的了解。

5.在利妥昔单抗等早期治疗中观察到长期免疫缺陷，CAR-T细胞疗法是否也会出现这种情况?

      Noopur Raje教授：这取决于治疗方法。对于ide-cel，当缓解得以维持时，确实会观察到一定程度的免疫不全麻痹；对于cilta-cel，观察到免疫球蛋白水平恢复，因此不需要提供与其他治疗相比那样多的IVIG支持；而对于双特异性抗体，目前的治疗方法是持续使用。目前对于双特异性抗体的研发仍处于早期阶段，一旦对最佳持续时间有了更清晰的认识，有望避免这些患者出现长期的免疫不全麻痹。

03、总结

      2023 ASCO年会围绕靶向BCMA CAR-T治疗RRMM提供了许多创新性成果，未来，将这些临床研究结果转化为真实世界用药至关重要，此外，对于伴有周围神经病变但其他器官功能正常的患者适合接受靶向BCMA CAR-T治疗，男性和女性患者对CAR-T细胞治疗的应答无差异，但初步研究结果提示，不同人种和民族之间存在潜在差异，目前对于MM的限时治疗策略正在探索中。