长文详解：儿童青少年双相障碍的诊断困局与解决之道（上）

     针对双相障碍误诊问题的讨论，尤其是儿童青少年患者，在十多年前一度达到高峰，近年来似乎已经有所消减。然而正如下文所述，这个问题仍需要持续关注；除非业界的思维发生重大转变，否则这个问题不太可能得以解决。

      此外，双相障碍的诊断及分类方法存在根本性的问题，这些问题持续损害着学术界开展有意义的研究及改进临床实践的能力。

      通过这篇文章，本文作者、悉尼大学Gin S. Malhi及其合作者（以下称「我们」）重点讨论了现行疾病分类学方法的缺点；我们认为，纠正这些缺点将为儿童青少年双相障碍（PBD）的诊断、研究及临床实践带来一系列益处。然而，在详细考虑这些问题之前，我们会首先提供关于PBD诊断的背景信息。

【目录】

1. 引言

    1.1 研究、临床、疾病分类学相互依赖

    1.2 说不清的患病率

    1.3 研究挑战：信息听谁的？怎么听？

    1.4 临床挑战：「少不更事」影响诊断

    1.5 疾病分类学挑战：三大问题

    1.6 「特洛伊木马」问题

    1.7 「低分辨率」问题

    1.8 「盲点」问题

2. 从成人到儿童青少年

    2.1 困难一：诊断信号存在缺陷

    2.2 困难二：诊断信号难以区分

    2.3 困难三：诊断信号常被遮蔽

3. 前方道路

    3.1 儿童期：不宜确诊双相障碍

    3.2 青春期后：诊断阈值宜高于成人

4. 结论

1. 引言

1.1 临床、研究、疾病分类学相互依赖

目前一个底层的缺陷是，我们对双相障碍的发病机制、临床表现及治疗反应缺乏了解，这严重限制了我们检出及诊断双相障碍的能力，尤其是比较年轻的患者。

临床医生、研究人员、疾病分类学方面的学者在专业上是相互依赖的，其中任何一个领域的问题必然会影响其他领域的工作。然而在实践中，这种不同领域间的依赖性并没有得到充分的认识。一个领域的专家有可能直接假定，另外两个领域的专家会按照与他们相同的世界观行事，包括如何理解、定义及诊断疾病，而这会造成一系列问题：疾病分类学方法如果有缺陷，就会影响研究入组及临床实践，而研究及临床实践反过来又会对分类学起决定作用。这种关系既是相互的也是不断迭代的。

1.2 说不清的患病率

不同领域间相互依赖的复杂性或可通过真实世界的例子得到最好的说明，比如这个看似简单的问题：

“儿童青少年双相障碍的患病率是多少？”

为回答这个问题，Van Meter及其合作者在2011年发表了一项开创性的荟萃分析，并提供了一系列可能的答案。然而，这项成果受到了Parry及其同事的强烈批评，部分原因在于方法学。Van Meter等对批评者进行了强有力的反击，而这次交流也促使他们在2019年开展了进一步的荟萃分析，更新了他们的发现。然而，Van Meter的发现及观点再次遭到 Parry等的全方位批评，双方没有达成任何妥协。

在上述背景下，我们试图自行回答PBD患病率的问题。我们首先检索了双方争论十年以来发表的任何相关文献，通过纵览各路研究报告的统计数据，可以更好地了解患病率的绝对范围。

从近年来最保守的报告开始，在阿曼和伊朗开展的研究发现，PBD的患病率最低为0.29%，最高达0.8%和1%；美国早期的研究报告了类似的数据——介于0.5%（双相I型患病率）和1.0% 之间。考虑到使用双相谱系障碍 (6.6%) 或情绪障碍（7.4%）之类更宽泛的术语时，得到的患病率数据较1%高得多，这些数据看上去似乎令人放心，也强调了用于“捕捉”疾病的工具的重要性。

然而重要的是，如果同时考虑了其他因果及相关因素，研究得到的患病率也会增加。例如，存在遗传风险的儿童青少年的双相障碍I/II型患病率为3.4%，存在自杀倾向的青春期前儿童及青春期儿童的双相障碍患病率分别为22.6%和18.5%，说明研究队列也是患病率的重要决定因素。遗传风险、自杀倾向等因素或许是众所周知的，但并不总是被考虑在内。

另一个比较隐蔽的情况是，即使是同一队列，患病率数据也可能发生变化，并取决于由谁进行评估。例如，一组少年拘留所中的儿童尚在社区生活时（即被拘留前），研究报告的双相障碍患病率高达13.7%；然而，在少年拘留所内重新进行评估时，这一数字急剧下降至0.9%。

综上，研究者使用了不同的标准和不同的方法，并且经常对完全不同的人群进行抽样，这必然会导致我们难以计算及汇总患病率数据。这也使得以下讨论显得更有必要。

1.3 研究挑战：信息听谁的？怎么听？

在他们的综述中，Parry等系统地讨论了流行病学研究中的关键问题。我们认为，这些问题至少部分归因于当前诊断标准的根本缺陷。

首先，信息来源（患者本人、父母或其他人）正是一些研究的方法学弱点所在。如Van Meter等指出：“最佳实践指南建议，针对年轻患者诊断双相障碍之前，应整合来自多个知情人的信息。”尽管基于孩子或父母信源的双相障碍（无论I型还是II型）评定一致性为0，但Van Meter等还是一度将来自双方的数据简单相加，得出一个2.8%的患病率。尽管他们在后续更新的meta分析中仅使用了来自家长的信息，但强行合并患病率数据的研究者并不只有他们。Parry等还回顾了其他一些美国研究：这些研究尽管未能报告父母与孩子评定的一致性水平及kappa值，但也将两者进行了加和；作为结果，这些研究报告的患病率也相对较高。

流行病学研究中的另一个复杂问题在于，针对知情人的访谈通常仅在一个时间点进行一次，并且不包括精神检查。因此，这些报告通常与临床环境中的发现不同：后者基于临床决策及其他佐证信息做出诊断，包括分析多个知情人的报告，结构化地采集病史，以及在不同时间点进行多次访谈以纵向评估症状等。因此，流行病学研究中采用的结构化访谈可能会导致误诊，且可能无法捕捉到本可以在临床环境中诊断的个体。然而，可能还有其他原因在起作用，如取决于地理位置的诊断阈值的差异。

1.4 临床挑战：“少不更事”影响诊断

一个核心的临床问题是，PBD常被视为一个单一的实体。然而很明显的是，PBD并不是一个同质性的实体。原因在于，青春期前儿童（即11-12岁以下的儿童）难免缺乏以任何复杂程度评价自我及感受的能力。孩子可利用的资源及经验有限，与年龄更大、更成熟的人相比缺乏参照系。这就是为什么小孩对自己、他人、处境的评价与17岁的孩子完全不同——17岁的孩子除了可能有相关经历外，还有伴随的语言用于表述内心的想法和情感。诊断PBD时，这一发育学背景需要以更明确、标准化程度更高的方式加以体现。

Parry等强调了青春期前儿童与青少年之间PBD患病率的清晰差异。他们指出，涉及12岁以下儿童的五项研究中，没有发现新的双相障碍病例；这些研究的样本量从数千人到超过9,000 名儿童不等。事实上，其他文献中报道的大多数PBD病例是青少年，且年龄越大，双相谱系障碍的患病率越高。这种差异需要在我们当前的分类、临床实践及研究中得到反映。与其他一些学者一样，我们也认为应重新审视PBD的单一实体性。

Van Meter等在他们的荟萃分析及反击文章中特别指出：“不幸的是，很多临床医生主要依靠他们自己的临床判断来做出诊断。”这是一个关键的问题，因为如果临床使用完全不同又完全主观的方法来诊断患者，那么这些患者就不会与流行病学研究及其他纳入标准五花八门的研究中捕捉到的患者相同。换言之，研究者使用的工具未经过临床校准，而临床医生使用的工具又不够标准化，相当于大家各干各的，正在管理不同“集合”的患者。这种状况同时影响着临床实践与研究，意味着这两个领域使用的疾病分类法难以满足任何一个领域的需求。

上述问题凸显了我们当前工具与实践的严重缺陷。事实上，Parry等引用了之前的一篇文章；那篇文章中，我们提出的观点是“……应该放弃PBD这个概念”。然而经过反思，我们认为有必要对这一说法进行细微调整，并建议对儿童青少年双相障碍的诊断进行建设性修改，以重拾特异性。为此，我们建议对其进行分层，见下文。

1.5 疾病分类学的挑战：三大问题

PBD相关争议的核心在于诊断的复杂性及诊断的置信度，而直接使用成人双相障碍的诊断标准去“套”儿童青少年可能是个问题。在我们看来，这么做主要基于假设，只是看起来“差不太多”。然而，在讨论这个做法的问题之前，更重要的是回顾现行成人双相障碍诊断标准中的深层次缺陷；必须同时解决这些缺陷，以确保诊断的准确性以及可以有效应用于更年轻的患者。在此，我们简要概述了我们所描述的三个问题。

成人双相障碍诊断标准的局限性始于“特洛伊木马问题”：双相障碍只有在出现躁狂/轻躁狂发作时才能被诊断出来，因此真正的诊断隐藏在包含多次抑郁发作的“特洛伊木马”中。其次，与第一个问题相关，“低分辨率问题”概括了临床在尝试仅根据现象学区分单双相抑郁时所面临的困难。由于没有明显的界线，这两“种”抑郁实际上是不可分割的。最后，“盲点问题”概述了这样一个事实：我们当前的诊断标准忽视了混合状态的重要性，因此在很大程度上忽视了混合发作的发生，进一步增加了双相障碍检出的难度，无论是在疾病的萌芽阶段还是已经板上钉钉之后。

1.6 “特洛伊木马问题”

图1 双相障碍诊断的“特洛伊木马问题”

即使患者的抑郁发作看上去已经达到顶峰，其背后可能仍隐藏着更险恶的疾病。双相障碍的自然史经常是，患者首先表现为抑郁发作，只有在经过相当长的时间（数月甚至数年）后，一锤定音的特征——躁狂才会出现。双相障碍诊断方式的固有局限性造成了严重的诊断延迟。因此，双相障碍通常藏在抑郁“特洛伊木马”的内部，当它通过发出躁狂的闪光信号预示其真正的意图时，它已经在快速疾驰，并正在逐渐成熟。

1.7 “低分辨率问题”

图2 双相障碍诊断的“低分辨率问题”

与上述问题交织在一起的第二个关键问题，是我们所依赖的双相障碍诊断工具的“分辨率”太低。例如，临床仅根据现象学鉴别单双相抑郁时，我们难以拥有足够的信心。由于无法区分所谓的“不同类型”的抑郁症，我们早期诊断双相障碍的能力也受到了限制，使得抑郁“特洛伊木马”能够隐藏其真实面目，直至躁狂发作。

1.8 “盲点问题”

图3 双相障碍诊断的“盲点问题”

当前疾病分类学的第三个问题经常被忽视，即混合状态的诊断“盲点”。临床人群中，混合状态影响着大约三分之一的双相障碍患者。尽管如此，混合状态在疾病分类学系统中的重要性已明显减弱，尤其是DSM-5。混合发作曾经是单独的、可编码的诊断，如今已降级为纯粹的所谓“特征”。DSM-5中的标注实质上用于为抑郁或躁狂发作提供“颜色”。可以预见的是，这种勉强承认混合状态存在的敷衍做法难以捕捉它们的复杂性；并且，标注终究仅仅是“标注”，无法在临床表现、治疗和预后方面将混合发作与躁狂/抑郁发作充分区隔开来。

（未完待续：将成人双相障碍诊断标准用于儿童青少年患者的三大困难；针对PBD进行分层的初步建议）

文献索引：Malhi GS, Jadidi M, Bell E. The diagnosis of bipolar disorder in children and adolescents: Past, present and future. Bipolar Disord. 2023 Jul 11. doi: 10.1111/bdi.13367. Epub ahead of print. PMID: 37433682.