学术速递 | 范先群院士团队在《柳叶刀》子刊发表视网膜母细胞瘤治疗最新成果

视网膜母细胞瘤是儿童眼内最常见的恶性肿瘤，95%发生于3岁以下婴幼儿，可致盲、致残、甚至致死，是儿童眼病中性质最严重、危害最大的一种疾病，2019年国家五部委将其确立为儿童首批救治管理的十大重大疾病之一。

眼球摘除联合外放射治疗曾是视网膜母细胞瘤的一线治疗方案，患儿不仅失去眼球，而且外放射治疗可导致患儿发生第二恶性实体肿瘤、以及眶面部发育不全等严重副作用。上世纪90年代末，“长春新碱+依托泊苷+卡铂”全身静脉化疗方案应用于视网膜母细胞瘤治疗，实现了从摘除眼球到保眼治疗的转变。但全身静脉化疗的眼内药物浓度低，肿瘤复发率高，眼球摘除率仍居高不下；同时全身静脉化疗毒副作用大，患儿易发生骨髓抑制、肺部感染等严重并发症。为解决这一临床难题，范先群院士团队开展视网膜母细胞瘤眼动脉超选择介入化疗，经股动脉插管，经过腹主动脉-胸主动脉-颈总动脉-颈内动脉，应用0.43mm微导丝引导0.57mm微导管插入眼动脉，化疗药物经导管进入眼动脉后，经视网膜中央动脉进入瘤体内。对年龄在3月以下或眼动脉直径小于0.65mm的患儿，开展球囊扩张阻断术介入化疗；对眼动脉变异患者，开展颈外动脉旁路插管术介入化疗，建立视网膜母细胞瘤眼动脉介入化疗体系。视网膜母细胞瘤的眼动脉介入化疗，药物用量小，眼内局部药物浓度高，对肿瘤的杀伤作用强，全身毒副作用小。然而，眼动脉介入化疗等手术难度高，可能导致眼动脉狭窄或闭塞、视网膜脉络膜萎缩等严重并发症。

由于眼动脉超选择介入化疗开展时间较短，缺乏循证医学证据，国际上关于视网膜母细胞瘤的眼动脉介入化疗和全身静脉化疗的治疗方案选择上，一直存在较大争议，也给临床医师带来很大的困惑。

为解决临床难题和国际争议，范先群院士带领团队迎难而上，在2013年国家卫生行业专项的支持下，国际上首个开展视网膜母细胞瘤眼动脉介入化疗有效性、安全性的前瞻性多中心RCT研究。该研究历时近十年，为视网膜母细胞瘤治疗方案制定提供高等级循证医学证据。

该研究是一项开放标签、多中心、随机对照的临床试验，在北京、上海、广州和长沙等6家医院进行。研究主要纳入新发单侧视网膜母细胞瘤D期或E期、无临床高危因素患儿，随机分为眼动脉介入化疗组或全身静脉化疗组，每4周完成一次动脉或静脉化疗周期。主要终点为2年无进展保眼率，次要重点为患儿的生存率、客观缓解率和复发率，并记录可能与治疗相关的主要不良事件。该研究纳入符合条件的视网膜母细胞瘤患儿的中位年龄23.6个月（IQR 14.0 ~ 31.9个月），中位随访时间为35.8个月（IQR 28.4 - 43.0个月）。研究结果显示，眼动脉介入化疗组2年无进展保眼率为53%，静脉化疗组为27%，眼动脉介入化疗组的总体保眼率显著高于静脉化疗组。

眼动脉介入化疗组和静脉化疗组总体生存率无显著差异，复发率无显著差异。眼动脉介入化疗组的客观缓解率显著高于静脉化疗组。

安全性终点方面，两组均未发生致死性严重并发症。最常见的全身并发症为骨髓抑制，眼动脉介入化疗使骨髓抑制发生率由静脉化疗的70%降低至51%，且严重程度显著下降（p=0.0070）。玻璃体出血、白内障和上睑下垂等局部并发症的发生率两组间无显著差异，介入化疗导致眼动脉闭塞的发生率为3%。

国际上首个视网膜母细胞瘤眼动脉介入化疗的有效性和安全性RCT研究表明，眼动脉介入化疗在不影响总体生存率的前提下，较之静脉化疗显著提高晚期视网膜母细胞瘤患儿保眼率，显著降低全身并发症。眼动脉介入化疗可作为单侧晚期视网膜母细胞瘤患儿的首选治疗方案。

上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士是该研究项目的总负责人，为该文的最后通讯作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科贾仁兵教授、首都医科大学附属北京儿童医院赵军阳教授、广州市妇女儿童医疗中心张靖教授、上海交通大学医学院附属新华医院季迅达主任、中国人民解放军总医院第三医学中心杨新吉主任和中南大学附属湘雅医院谭佳主任等为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科文旭洋博士是第一作者，范佳燕副主任医师、金眉副主任医师、姜华博士、李家恺博士和韩明磊副主任医师为共同第一作者。