脂质与脂滴，导致CKD的“元凶”之一，您该如何“捉拿归案”？

     既往研究认为，肾小管间质纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展和肾衰竭的主要病理机制。然而，现有研究发现，足细胞的死亡和功能丧失也与CKD的进展密不可分。这些病理机制即与糖尿病和高血压相关，但还涉及到一个被忽视的机制，即肾实质中脂肪的积累以及肾脏细胞中脂滴（LD）的出现。

      2023年7月23日，Nature reviews Nephrology发布了一项来自美国的综述。该综述详尽地解释了脂质积累、循环脂质以及LD对肾脏的损害，并明确了脂质与各种肾病之间的关系，以及相应治疗方式。

脂质的病理生理机制

01.生理机制

      肾脏对能量的需求十分旺盛，对能量的来源也百无禁忌，葡萄糖（血糖）、脂质都可以是肾脏的供能物。甘油三酯通过脂解反应转化为脂肪酸，进而生成游离脂肪酸和酮体。当血糖水平较低时，酮体将在乙酰辅酶的催化下，进一步分解转换为三磷酸腺苷（ATP），这一步骤被称为线粒体脂肪酸氧化（FAO）；当血糖水平较高时，酮体则会转换为甘油三酯，并储存于LD（图1-正常肾脏细胞的线粒体）。简而言之，脂质对肾脏是一种能量补充，可有效缓解在血糖水平较低时，肾脏供能不足的问题。

图1 健康或CKD状态下肾脏线粒体对脂质的应用

备注：蓝色为健康肾脏细胞的线粒体；红色为疾病状态下肾脏细胞的线粒体。

02.三大病理机制

①循环脂质与脂滴

CKD的早期特征为脂质代谢异常，以甘油三酯过高为主要特征。此外，许多研究证实，其他循环脂质与肾脏有高度的相互作用，低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）都可以影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促炎细胞因子、胰岛素信号传导以及脂肪因子。上述信号与糖尿病肾病（DKD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、肾病综合征和Alport综合征密切相关。

在细胞层面，由于循环系统的甘油三酯和游离脂肪酸（FFA）过高，则肾脏细胞通过脂肪酸结合蛋白 (FABP)吸收的FFA也增多了。在这种情况下，首先，LD将会增多，从而对肾脏细胞产生脂毒性；其次，线粒体会摄入更多的FFA，可导致FAO相关基因被抑制，进而导致ATP产量下降，最终导致线粒体失功/功能紊乱，无法正常为肾脏细胞供能；最后，FAO被抑制会导致线粒体DNA（mtDNA）不稳定，泄漏于细胞质中，进而促进炎症的发生。上述机制是CKD发生的重要原因之一（图1-疾病状态下肾脏的线粒体）。

②肾周与肾窦脂肪

对于肥胖或长期脂质代谢异常的人群而言，肾周与肾窦脂肪积累过多风险较高。一系列证据表明，过多的肾周与肾窦脂肪也可能影响患者肾脏的内分泌、免疫、血管收缩功能，进而引发CKD（图2）。

图2 肾周与肾窦脂肪对肾脏的影响

备注：上述脂肪会影响肾脏正常的内分泌调节、旁分泌调节、自分泌调节，以及血管周围放松因子、血管收缩因子、免疫调节因子、细胞因子的释放

临床数据发现，肾周和肾窦脂肪，甚至肾实质中的脂肪组织都与CKD相关。肾周脂肪体积与患者的eGFR水平呈负相关，且与微量蛋白尿相关。大量研究证实，肾窦、肾实质脂肪是糖尿病患者的CKD发展危险因素。在非CKD患者中，肾窦脂肪被证实与肾脏成纤维细胞生长因子21（FGF-21）的表达相关，这是肾损伤的标志之一。

③胆固醇失调对肾脏的影响

在正常人体内，甾醇调节结合蛋白1 (SREBP1)和2 (SREBP2)从内质网运输到高尔基体，在那里它们被切割，然后转运到细胞核开始胆固醇合成。新合成的胆固醇通过甾醇o -酰基转移酶1 (SOAT1)转化为酯化胆固醇(CE)，或通过ATP结合盒转运子A1 (ABCA1)和亚家族G成员1 (ABCG1)转运到质膜外，最终在血液中形成LDL和HDL。血液中的LDL和HDL会与细胞膜的PCSK9结合，并调节细胞内的胆固醇生成（图 3）。

图3 健康人群中肾脏细胞的胆固醇代谢机制

然而，在CKD患者中，有与PPAR家族的关键调控因子PPAR-γ和PGC-1α会下调，并降低FAO相关基因的表达，导致患者肝脏中的肝脏X受体（LXR）和Farnesoid X受体 (FXR)会上调，生成更多的胆固醇。胆固醇增多会增加游离胆固醇的水平，并在肾脏细胞内积聚为LD。同时，由于ABCA1和ABCG1的表达减少，过量的胆固醇不会被细胞排出，导致细胞过度胆固醇化。对细胞而言，过度胆固醇化是有毒的，会导致细胞凋亡（图4）。有研究显示，过度胆固醇化会主要导致足细胞的凋亡，从而造成一系列的肾脏疾病。

图4 肾病患者肾脏细胞内的胆固醇代谢机制

脂质与各种肾病之间的关系

虽然，肾脏疾病的传统风险因素和常见合并症为脂质代谢异常，其临床表现为血脂异常，如甘油三酯增高。然而，医生需了解，不同病因的肾病造成血脂异常的机制不同。如果能对因治疗，则可事半功倍。目前，专家将肾脏疾病分为两大类，以方便医生进行对因治疗。

01.糖尿病肾病

糖尿病的特征是血糖增高，而血糖增高会增加肾脏脂肪的累积，毒害肾脏细胞，导致细胞凋亡。因此，对于DKD患者而言，其对因治疗的主要方案为降糖、控糖。

02.肾小球疾病

肾小球疾病会导致肾小球炎症，而炎症可能导致脂质代谢异常。在人足细胞的相关研究中，正常人群的足细胞APOL1功能和定位正常，可以正常排出胆固醇LD，使细胞内胆固醇浓度正常。然而，肾小球疾病人群的足细胞APOL1主要分布于内质网，且表达异常，因此无法帮助足细胞排出胆固醇LD，导致胆固醇积累于足细胞。此外，载脂蛋白M（APOM）也在肾病患者中出现较大的变异。虽然APOM对脂质代谢的作用还有待进一步阐明，但是临床研究发现，在肾小球疾病患者中，肾脏APOM表达和血浆APOM水平显著低于健康对照组，且与eGFR独立相关。提示，血浆APOM可能是肾小球疾病进展的一种新型生物标志物。

上述研究均提示，肾小球疾病患者的脂质代谢异常与肾小球炎症密切相关。专家认为，肾小球疾病血脂异常/脂质代谢异常的对因治疗为肾小球炎症。只有有效控制肾小球炎症后，患者的血脂异常/脂质代谢异常才有可能完全恢复正常。

治疗方式

目前，肾脏疾病的降脂疗法已经研究了多年，并且也有部分药物已用于临床，如他汀类药物、贝特类药物以及依折麦布。既往认为，降/调脂类药物不能延缓CKD进展，但能降低患者心血管事件/死亡的发生风险。以他汀类药物为例，它可以降低CKD患者的LDL并增高其HDL的水平，达到降低患者心血管事件发生风险的目，但不能延缓CKD的进展。然而，最近的一系列的新型降/调脂药物的问世可能对上述观念形成挑战。

01.烟酸

烟酸是一种维生素，在细胞代谢中起到重要作用，可调节胆固醇和甘油三酯的代谢。在CKD 2~4期、糖尿病和血脂异常的患者中，烟酸可降低总胆固醇、甘油三酯、LDL和磷酸盐的水平，并增加HDL的水平。有趣的是，在日本人群的研究中，烟酸摄入量与CKD进展呈负相关关系。

02.贝特类药物

传统观念认为，贝特类药物仅能用于调脂治疗。然而，一项对20176例患者的Meta分析表明，对于接受贝特类治疗的患者，其蛋白尿水平有所改善，但eGFR和血清肌酐水平无改善。此外，pemafibrate（一种新型贝特类药物）可以改善小鼠肾小管的损伤，降低FFA水平和氧化应激。

03.β-糊精环

环糊精是一种以不同大小的多糖环结合在一起的大分子。β-环糊精的体外研究表明，它可以减少足细胞胆固醇积累，防止足细胞凋亡。在DKD的小鼠模型中，β-环糊精可以降低肾脏疾病进展风险。此外，在FSGS和Alport综合征小鼠中，β-环糊精也有类似功效。

04.ABC诱导剂

目前，ABC诱导剂根据具体靶点的不同，可以分为ABCA1诱导剂和ABCG1诱导剂。ABCA1诱导剂可以促进不同肾脏疾病肾脏细胞的胆固醇外排，在DKD小鼠模型中，ABCA1诱导剂可以减少氧化应激、减少蛋白尿、恢复足细胞的足突。此外，也有研究表明ABCA1诱导剂防治小鼠的CKD。而ABCG1诱导剂的现有研究较少，仅发现它可以诱导肾脏细胞的胆固醇外排。

05.依折麦布和SSO

既往研究显示，依折麦布与他汀类药物的联用可以降低CKD患者心血管事件的发生风险。然而，近期的一项研究表明，依折麦布可以降低肾实质的脂肪含量。此外，磺酰- n -琥珀酰油酸酯(SSO)与依折麦布合用似乎具有肾脏保护作用，并降低肾脂毒性。

06.单采术

单采术是一种非药物治疗方式，可以快速分离血脂，如LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）以及其他炎症因子。当药物治疗无法控制血脂时，单采术可快速、有效地降低患者血脂，有益于CKD患者。近期的一项研究表明，单采术似乎可以减缓脂质介导肾脏疾病的进展风险。

上述降/调脂疗法，总结于下表（表1）。

表1 CKD血脂异常/脂质代谢异常的现有与潜在治疗方式

备注：PPARs为过氧化物酶体增殖物激活受体、ApoA-1为载脂蛋白-1、GRP109A为G蛋白偶联受体109A。

      最后，降糖药也可能缓解CKD患者的脂质异常，并延缓肾脏疾病，如钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、二甲双胍、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。