ADC百年磨一剑，“魔法子弹”BV高效治疗淋巴瘤*有秘钥

     30而利，值此维布妥昔单抗在中国上市三周年之际，特此推出三期文章特辑，与您一同开启BV的奇妙之旅。

     一直特别喜欢研究人物传记类型的电影，总觉得根据真实人生改编的电影，反而为那些曾经的人和事带来了一些神秘感。当我看完好莱坞电影《埃尔利希博士的魔法子弹》后，感触颇深：生活在21世纪的我们，见证了一个又一个ADC药物成功上市，给全球肿瘤患者不断带来新的希望。但我们很难想象百年之前，ADC药物的构想是怎样提出、完善、并一步步成为现实……

由设想变为现实，ADC治疗应运而生

1910年，Paul Ehrlich首次提出了“魔法子弹”（Magic Bullet）设想，能够选择性将细胞毒药物输送至肿瘤组织^1,2，即抗体偶联药物（ADC）。这种全新的药物由单抗与细胞毒性药物或放射性核素偶联，弥补单抗与细胞毒药物之间的差距，不仅在化疗基础上扩大治疗窗，减少对正常细胞的毒性，对比单抗又可增强靶细胞毒性、提高疗效¹。

尽管理想很美好，但现实很残酷，ADC的研发过程面临诸多困难，比如靶抗原不佳、细胞毒药物效力不足，进展一度停滞¹。直至20世纪90年代，单抗药物获得了广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍²。

2000年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了ADC药物gemtuzumab ozogamicin用于成人急性髓系白血病（AML），随后因不良反应退市，经过调整用药剂量、重新开展临床试验并获得了积极结果，于2017年再次获批上市。ADC历经了多年的研究和改良，第二代ADC维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）在2011年获得FDA批准，正式开启了ADC肿瘤靶向治疗时代。截至目前，全球已有15款ADC药物被批准用于血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。此外，目前百余款ADC候选药物正处于不同的临床试验阶段^2,3。

ADC从提出设想到药物研发历程

BV三大结构优化及五大武器联手

大显治疗优势

抗体、连接子和细胞毒药物是ADC的三大结构，BV针对三大结构进行了优化：IgG1型单抗，具有很强的肿瘤靶向能力，更适合与细胞毒药物偶联；更有效的细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE），提高了水溶性和偶联效率；优化的连接子，能够实现更好的血浆稳定性和药物抗体比（DAR）均一分布²。

BV的结构设计

精妙设计的结构为BV带来了击溃淋巴瘤的五大武器^1,2,4-9，分别是MMAE的直接毒杀作用、旁观者效应、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应免疫调节、改善肿瘤微环境以及阻断CD30相关的信号通路。

MMAE直接毒杀作用

BV可精准靶向肿瘤细胞上的CD30，使其被输送至病灶部位，避免“误伤”正常细胞。BV到达肿瘤细胞后，与细胞表面的CD30结合形成BV-CD30复合物，由细胞内吞进入溶酶体腔内并快速被蛋白酶裂解，释放出强效的细胞毒药物MMAE与微管蛋白结合，使细胞阻滞在有丝分裂准备期/有丝分裂期（G2/M期），诱导表达CD30的肿瘤细胞凋亡^1,2。

BV的主要作用机制

旁观者效应克服肿瘤异质性

许多肿瘤对同一抗原的表达程度不一，如果部分肿瘤细胞不表达靶抗原或表达水平很低，会影响单抗类药物在肿瘤内的分布和疗效，这也是肿瘤异质性的棘手之处⁴。

BV的旁观者效应就是克服肿瘤异质性的一大利器，其与MMAE具有良好的膜渗透性密切相关⁴。当MMAE杀死表达CD30的细胞后，无论邻近的恶性细胞CD30表达水平如何，MMAE都能从表达CD30的细胞内扩散至邻近的恶性细胞中，继续发挥细胞毒性作用。

这一点在共培养物细胞毒性研究中获得了验证，通过对BV结构中的MMAE进行同位素标记，追踪其在CD30+和CD30-混合肿瘤细胞培养物中的活性。结果显示，从CD30+肿瘤细胞中释放的MMAE能够杀死共培养的CD30-肿瘤细胞，BV的旁观者效应得到了充分阐释⁴。

BV的旁观者效应：L540cy（CD30+）与Karpas299（CD30+、CD19−）和Ramos（CD30−、CD19+）细胞共培养研究

ADCP效应免疫调节

基于BV结构中具有抗CD30单抗，在连接子裂解后，未偶联的抗CD30单抗释放出来，可能触发巨噬细胞介导的ADCP效应，这也是ADC药物抗肿瘤作用的重要推手。既往研究显示，巨噬细胞能通过ADCP效应诱导细胞毒性，抗CD30单抗和巨噬细胞之间的相互作用对单抗干扰肿瘤生长的机制有显著贡献，能抑制表达CD30细胞的生长和活力，在体外试验中显著促进了抗CD30单抗的抗肿瘤活性⁵。

改善肿瘤免疫微环境

在临床前研究中，BV表现出通过诱导树突状细胞成熟、激活细胞免疫反应来实现抗淋巴瘤效果。在CD30 +淋巴瘤*患者中观察到，BV治疗后激活了机体的细胞免疫反应，出现Tregs减少、活化的T细胞和B细胞增加，表明BV可能进一步诱导或增强了抗淋巴瘤免疫反应。由此可见，BV治疗有利于改变肿瘤介导的免疫抑制与抗肿瘤免疫反应之间的平衡，这可能对杀灭淋巴瘤有促进作用⁶。

此外，BV还通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）效应驱动肿瘤细胞凋亡，包括激活未折叠蛋白反应或ER应激反应，以及增加表面的钙网蛋白和HSP70表达^7,8。在小鼠模型中观察到，BV在皮下移植的CD30+细胞中诱导ICD效应，并增加树突状细胞对肿瘤微环境的浸润，重启被肿瘤微环境抑制的免疫反应^7,8。研究还发现，BV与抗PD-1抗体的联合应用进一步加速了小鼠的肿瘤消退，肿瘤清除率高于单独使用任何一种治疗时，证明了这两种药物具有明显的协同效应^7,8。

阻断CD30相关的信号通路

CD30，即TNFRSF8（肿瘤坏死因子受体超家族成员8），相当于肿瘤的信号接收器，可通过一系列不同的信号通路发挥其生理学效应，在肿瘤细胞中发挥抗凋亡和促生存作用，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。BV与CD30的结合、内化，靶向杀伤表达CD30的肿瘤细胞，或能阻断CD30相关的信号通路⁹。

真金不怕火炼，截至目前，针对BV已经开展了多项临床研究和真实世界研究，均体现了BV高效且安全性良好，助力CD30+淋巴瘤*走向潜在治愈¹⁰。

大咖随记

李志铭教授：百年以前，人们绝对想象不到会有当下这么多种治疗恶性肿瘤的药物和疗法。尽管20世纪初就有了魔法子弹的构想，但从提出设想到真正用于临床，前后经历了近百年，一路非常坎坷。CD30是淋巴瘤治疗的非常有价值的治疗靶点，在大量淋巴瘤细胞中均有表达，并且脱靶效应较少，该靶点的发现对淋巴瘤诊疗的进步具有重要意义^10,11。抗CD30疗法的开发始于20多年前的裸单克隆抗体，此后，这些抗体已被ADC（如BV）等取代^10,11。

BV是第一个改变临床实践的抗CD30疗法，已在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）等多种CD30+淋巴瘤*亚型中得到广泛研究，显示出了显著的临床获益^10,11。目前研究者也在探索BV更多联合的可能性，比如BV与免疫疗法联合应用，尤其是免疫检查点抑制剂。BV联合免疫检查点抑制剂治疗R/R cHL获得了令人鼓舞的初步结果，但需要进一步的探索^10,11。相信未来随着研究的不断深入，淋巴瘤患者定将距离潜在治愈更进一步。

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心内科 教授，主任医师，博士生导师

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员

广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1142 2023年8月

*仅供医疗卫生专业人士使用

维布妥昔单抗简明处方