中国之声 | 黄河教授团队：血液系统恶性肿瘤患者CAR-T治疗后重度细胞因子释放综合征早期预测模型的构建

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是用于标准治疗无效的高危血液系统恶性肿瘤患者的有效疗法。既往研究表明，CAR-T疗法能使83%的复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者、54%的R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者和33%的R/R多发性骨髓瘤（MM）患者达到完全缓解（CR）。但是，CAR-T疗法也会使患者全身免疫系统激活，导致危及生命的细胞因子释放综合征（CRS），CRS是CAR-T疗法最常见的副作用。CRS可表现为发热、疲劳和厌食等症状，也可迅速进展为低血压、呼吸衰竭、休克和器官功能障碍。既往研究表明，早期积极治疗能够逆转CRS，包括重度CRS，并且CRS的预防措施不会降低CAR-T细胞的功能。因此，对接受CAR-T细胞治疗患者重度CRS的发生进行早期预测至关重要。浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队收集了214例接受CAR-T细胞治疗的血液系统恶性肿瘤患者的临床数据，并测定了45种不同细胞因子的水平，以开发和验证一个列线图，用于早期预测重度CRS的发生。该研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》杂志，医脉通特整理如下，以飨读者。

研究方法

该多中心回顾性研究纳入了来自中国6家医院的患者。训练队列纳入了2018年7月1日-2021年12月31日于浙江大学医学院附属第一医院接受靶向BCMA CAR-T细胞治疗（ChiCTR1800017404）的87例MM患者。第一个外部验证队列（MM）纳入了来自中国6项临床试验（NCT03093168、NCT05066646、NCT05478343、NCT04706936、NCT05430945和ChiCTR-OIC-17011271）的59例MM患者。第二个外部验证队列（ALL/NHL）纳入了来自浙江大学医学院附属第一医院的5项临床试验（ChiCTR-ORN-16008948、ChiCTR1800015575、NCT03118180、NCT04213469和NCT04532268）的39例B-ALL和29例B-NHL患者。

研究结果

三个队列患者的基线特征

训练队列、第一个外部验证队列（MM）、第二个外部验证队列（ALL/NHL）的重度CRS发生率分别为47.1%、14.5%、32.4%。由于CAR-T产品不同，患者原发疾病特征不同，导致了三个队列的重度CRS发生率有显著差异，这也增大了重度CRS发生率预测的难度。第二个外部验证队列（NHL/ALL）患者的中位年龄和肌酐水平均低于其他两个队列（p<0.001，p=0.038）。在三个队列中，其他临床特征间没有显著差异。三个队列的具体基线特征如表1所示。

表1.三个队列患者的基线特征

早期预测模型的构建

在训练队列中，单因素logistic回归分析确定了18个与重度CRS发生相关的因素，包括基线血红蛋白（Hb）和17种细胞因子。研究者对这18个相关因素进行LASSO回归建模，将参数λ调整为最佳值0.019，此时均方误差最小，最后确定了LASSO回归模型中具有非零系数的7个因素：MIP1α、CX3CL1、Flt3L、GZMB、IL4、IL6和PDGFAA。然后，研究者对这7个因素应用多因素logistic逐步回归分析，排除了MIP1α和Flt3L（因为AIC值最小）。依据最终纳入了5个因素的多因素模型，研究者通过加权系数绘制了列线图，具体如图1所示。预测评分=2.75*log₁₀（CX3CL1）+2.11*log₁₀（GZMB）+1.69*log₁₀（IL6）−3.52*log₁₀（IL4）−2.11*log₁₀（PDGFAA）−6.77。如果预测评分为正，则患者发生重度CRS的概率大于0.5，如果分数为负，则发生的概率小于0.5。该模型在训练队列（MM）、第一个外部验证队列（MM）和第二个外部验证队列（NHL/ALL）中的敏感度分别为78%、80%和100%。

图1.依据5个因素构建的列线图

早期预测模型的验证

研究者通过曲线下面积（AUC）和校准曲线对上述模型进行内部和外部验证。在训练队列中，通过bootstrap表单验证生成的偏差校正AUC为0.876（95%CI=0.871–0.882），高于EASIX评分模型、CX3CL1、GZMB、IL4、IL6和PDGFAA的AUC，所有p值均<0.0001。两个外部验证队列的AUC也显示出稳定的预测能力（MM队列，AUC=0.907，95%CI=0.899–0.916；ALL/NHL队列，AUC=0.908，95%CI=0.903–0.913）。具体的AUC结果如表2所示。在训练队列和两个独立外部验证队列中，校准曲线与理想线重叠，这表明该预测模型的预测结果与实际情况差别不大。

表2.预测模型在三个队列中的AUC

研究结论

      总之，该研究开发的列线图，能够早期预测接受CAR-T细胞治疗患者发生重度CRS的概率，使患者得到及时的CRS预防和治疗，该模型未来也可能用于指导细胞因子的靶向治疗。