中国之声 | 邵宗鸿教授团队：地西他滨两种剂量方案在初诊中高危骨髓增生异常综合征患者中的疗效和安全性
2023-08-08 11:02:30来源：医脉通阅读：54次
骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质性、恶性克隆性造血疾病，其主要特征为外周血细胞减少、无效造血以及向白血病转化。既往研究表明，表观遗传改变，尤其是DNA异常的高度甲基化，与MDS发病和白血病转化有关，因此，去甲基化药物——地西他滨是高危MDS患者的标准疗法。
一项纳入135例初诊或继发性MDS中国患者的IIIb期试验结果表明，每个治疗周期中每8小时输注15mg/m2地西他滨，3小时输注完成，连续3天，共6周，该方案能使MDS患者的总缓解率（ORR）达到29.4%；每个治疗周期中第1-5天每天输注20mg/m2地西他滨，1小时输注完成，共4周，该方案能使ORR达到25.5%。但截至目前，地西他滨尚未在初诊中高危MDS中国患者中进行相应的临床试验。因此，天津医科大学总医院邵宗鸿教授团队开展了一项多中心、开放标签的剂量对比试验（NCT02013102），以探索地西他滨的两种剂量方案在初诊中高危MDS患者中的疗效和安全性。
研究方法
该临床试验的纳入标准包括：中危或高危MDS、年龄≥18岁、IPSS评分≥0.5、ECOG体能状态评分0-2；排除标准包括：既往罹患急性髓系白血病（AML）、12个月内罹患其他恶性肿瘤、既往接受过阿扎胞苷或地西他滨、活动性或不受控制的感染。4周为1个治疗周期，患者按1:1的比例随机分配接受以下方案：①每个治疗周期，连续5天剂量为20mg/m2/天的地西他滨，共4周（剂量标准组）；②每个治疗周期，连续8天剂量为12mg/m2/天的地西他滨，共4周（剂量扩大组）。主要终点为ORR，ORR包括完全缓解（CR）率、骨髓CR率和部分缓解（PR）率。
研究结果
患者基线特征
该研究共纳入了191例MDS患者，其中剂量标准组和剂量扩大组分别为94和97例患者。患者中位年龄为57（27-84）岁，62.8%的患者为男性。在IPSS评分中，38.7%的患者为中危-1，40.3%为中危-2，20.4%为高危。65例患者未接受至少两个周期的治疗，其余126例为符合治疗方案的人群（剂量标准组=62例，剂量扩大组=64例）。剂量标准组的中位治疗持续时间为70（28-112）天，剂量扩大组为56（28-112）天。剂量标准组和剂量扩大组的中位治疗周期数分别为2.5（1-4）和2.0（1-4），中位总剂量分别为170.5（56-218.5）mg和166.2（90.2-211）mg。具体临床特征如表1所示。
表1.剂量标准组和剂量扩大组患者的临床特征
疗效及生存数据结果
意向治疗人群（ITT）分析和符合治疗方案人群分析均表明，剂量标准组和剂量扩大组的疗效无显著差异。ITT分析结果表明，剂量标准组和剂量扩大组的ORR分别为41.5%和38.1%（p=0.660）；符合治疗方案人群分析结果表明，两组ORR分别为62.9%和57.8%（p=0.589）。在符合治疗方案人群分析中，剂量标准组和剂量扩大组的CR率（27.4%vs.21.9%，p=0.538）、骨髓CR率（25.8%vs.31.3%，p=0.557）、PR率（9.7%vs.4.7%，p=0.361）、细胞遗传学缓解率（8.1%vs.6.3%，p=0.552）和输血依赖患者比例（38.7%vs.53.1%，p=0.112）均无显著差异。具体结果如表2所示。
表2.意向治疗分析和符合治疗方案分析的疗效数据结果
中位随访时间32（2-70）个月。20例患者失访。38例患者死亡，其中23例（60.5%）死于AML进展，9例（23.7%）死于感染，5例（13.2%）死于心源性猝死，1例（2.6%）死于出血。剂量标准组的中位无进展生存期（PFS）为13（2-33）个月，剂量扩大组的中位PFS为15（2-38）个月（p=0.651）。剂量标准组和剂量扩大组的6个月总生存（OS）率（81.8%vs.84.9%，p=0.832）、12个月OS率（68.2%vs.65.9%，p=0.766）和24个月OS率（51.4%vs.53.1，p=0.943）均无显著差异。
安全性数据结果
剂量标准组和剂量扩大组的不良事件（AE）发生率（94.7%vs.93.8%，p=0.797）、严重AE发生率（6.4%vs.11.3%，p=0.229）、药物不良反应（ADR）发生率（85.1%vs.84.5%，p=0.913）和严重ADR发生率（3.2%vs.4.1%，p值不显着）均无显著差异。剂量标准组和剂量扩大组的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为77.66%和75.26%（P=0.875），无显著差异。剂量标准组的最常见3/4级血液学TEAE为贫血（40.4%）、血小板减少（38.3%）和白细胞减少（25.5%）；剂量扩大组最常见的3/4级血液学TEAE为血小板减少（32.0%）、贫血（28.9%）和粒细胞减少（20.6%），具体如表3所示。
表3.剂量标准组和剂量扩大组的不良事件结果
研究结论
该研究表明，5天的20mg/m2/天和8天的12mg/m2/天的地西他滨方案，在初诊中高危MDS患者中的疗效和安全性均无显著差异。