百济血液学术月评 | 汇聚前沿热点、共谋突破之道——浅析髓系、淋系和浆细胞肿瘤领域研究进展
2023-08-08 10:31:37来源：医脉通阅读：12次
高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请多位专家分别对3篇髓系、淋系和浆细胞肿瘤领域文献进行深度解读，内容整理如下。
髓系肿瘤移植后复发领域进展
王彩霞教授：AZALENA研究[1]：阿扎胞苷、来那度胺联合供者淋巴细胞输注治疗MDS、AML和CMML异基因移植后复发
王彩霞教授
广州市第一人民医院
背景：阿扎胞苷联合供者淋巴细胞输注（DLI）是髓系恶性肿瘤异体移植后复发的既定治疗方法。基于来那度胺的免疫调节和抗白血病特性，临床认为来那度胺与阿扎胞苷/DLI协同作用可改善结局。因此，本研究旨在前瞻性地评估阿扎胞苷+DLI联合来那度胺作为骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓性白血病（AML）异基因造血干细胞移植后首次复发的首选挽救疗法的安全性和有效性。
方法：研究共纳入50例首次分子或血液学复发的成人患者（AML 46%、MDS 48%、CMML 6%）。根据研究设计，患者计划接受8个周期的阿扎胞苷（75mg/m2，第1-7天）、来那度胺（2.5或5mg，第1-21天）和最多3次DLI治疗，DLI治疗分别在第4（0.5-1×106 CD3+细胞/kg）、6（1-5×106 CD3+细胞/kg）、8（5-15×106 CD3+细胞/kg）周期后。最终14例患者（28%）接受每日2.5mg起始剂量的来那度胺治疗，36例患者（72%）接受每日5mg起始剂量的来那度胺治疗。主要终点是安全性，即不良事件（AE）的发生率及严重程度。次要终点包括缓解、移植物抗宿主病（GVHD）和总生存期（OS）。
结果：研究期间共进行275个治疗周期，治疗周期内，3/4级
图1 血液学AE
结论：阿扎胞苷+DLI+来那度胺安全性良好，对移植后复发的患者（包括早期血液学复发的患者）具有良好的抗白血病和免疫调节活性，可作为骨髓恶性肿瘤异基因移植后复发的挽救治疗方案。
专家点评
南方医科大学南方医院宣丽教授：目前，针对髓系恶性肿瘤移植后复发的患者治疗手段有限，且CR率与OS率均较差。该研究应用阿扎孢苷联合来那度胺和DLI作为MDS、CMML或AML异基因造血干细胞移植首次复发后的首选挽救治疗，疗效良好。治疗8周期，CR率达50%，ORR达56%，中位OS为21个月，1年OS率为65%，且安全性良好，不会导致过度的GVHD或其他毒性。未来可以扩大样本量，延长观察时间，进行更深入的研究。同时，来那度胺的用量也值得进一步探索。
CLL领域进展
吴少杰教授：ALPINE研究：泽布替尼或伊布替尼治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病的III期随机头对头临床试验[2]
吴少杰教授
南方医科大学珠江医院
背景：伊布替尼是第一代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，既可用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一线治疗，也可用于复发/难治慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的治疗，但房颤、高血压和出血风险的增加限制了伊布替尼的使用。泽布替尼是第二代BTK抑制剂，BTK特异性较伊布替尼更高，且脱靶效应和相关不良反应减少。本研究为一项跨国III期随机试验，旨在头对头比较泽布替尼与伊布替尼在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者中的有效性和安全性。
方法：按1∶1的比例随机分为泽布替尼组和伊布替尼组，旨在头对头比较泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL/SLL患者中的有效性和安全性。共纳入652例患者，327例患者接受泽布替尼治疗（160mg bid），325例患者接受伊布替尼治疗（420mg qd）。主要研究终点为ORR。关键次要终点为研究者评估的无进展生存（PFS）及房颤/房扑的发生率。
结果：泽布替尼组和伊布替尼组的ORR分别为83.5%和74.2%（图2）。在中位随访29.6个月时，泽布替尼组PFS优于伊布替尼组（HR，0.65；95%CI：0.49-0.86；P=0.002），2年PFS率分别为78.4%和65.9%，泽布替尼组未达中位PFS，伊布替尼组中位PFS为34.2个月（图3），在高危患者亚组中（具有17p缺失、TP53突变或两者兼有），泽布替尼组PFS仍优于伊布替尼组，2年PFS率分别为72.6%和54.6%（图4）。泽布替尼组与伊布替尼组心脏AE发生率分别为21.3%和29.6%，任何等级房颤或房扑的发生率分别为5.2%和13.3%，≥3级房颤或房扑发生率分别为2.5%和4.0%。
图2 研究者评估的ORR
图3 PFS
图4 高危患者的PFS
结论：在R/R CLL/SLL患者及高危患者中，泽布替尼相比伊布替尼表现出更具优势的ORR和PFS，且治疗中断发生率更低，心脏AE更少，未增加AE发生率，为R/R CLL/SLL患者带来更多临床获益。
专家点评
广州市第一人民医院邓婷芬教授：该研究为在真实世界中进行的泽布替尼与伊布替尼治疗R/R CLL/SLL头对头的临床研究，两组患者的基线特征相似，结果显示，泽布替尼组在ORR、PFS以及高危患者的PFS方面均优于伊布替尼组，尤其是在AE方面，泽布替尼组中断治疗的发生率以及心脏AE的发生率也低于伊布替尼组，为临床实践中对R/R CLL/SLL患者治疗方案的选择提供了很好参照。未来可延长随访时间，进一步确定二者在OS方面的差异，探索中性粒细胞减少与感染等相关问题。
MM领域进展
贺艳杰教授：cilta-cel或标准疗法治疗难治多发性骨髓瘤患者：随机、开放标签、III期试验[3]
贺艳杰教授
南方医科大学珠江医院
背景：大多数多发性骨髓瘤（MM）患者在标准治疗后易复发。来那度胺是一种广泛用于新诊断和难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）早线治疗和维持治疗的免疫调节剂。随着来那度胺耐药性的增加，对新的有效的治疗方法的需求日益增长。cilta-cel是一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CART）治疗，早期试验表明其在R/R MM患者中可产生早期、深度和持久的应答。本研究是一项比较cilta-cel与医生选择的两种高效的标准疗法对经过1-3种治疗后的来那度胺难治性MM患者的疗效及安全性的III期临床试验。
方法：本次研究共纳入419例患者，按1∶1的比例将患者随机分为接受标准治疗组或在医生选择桥接治疗后单次输注cilta-cel组。208例患者接受cilta-cel治疗，211例患者接受标准治疗。主要终点为PFS。
结果：与标准治疗组相比，ciltal-cel组治疗显著降低疾病进展或死亡风险（HR，0.26；P<0.001）。中位随访时间为15.9个月，cilda-cel组的中位PFS未达到，标准治疗组的PFS为11.8个月（P<0.001）。cilta-cel组12个月PFS率为75.9%，标准治疗组为48.6%。cilta-cel组患者比标准治疗组患者的总体缓解率显著更高（84.6% vs 67.3%，P<0.001），CR或严格意义的完全缓解（sCR）显著更高（73.1% vs 21.8%，P<0.001）。在整个研究期间，cilta-cel组和标准治疗组患者的微小残留病灶（MRD）阴性率分别为60.6%和15.6%（P<0.001）。
图5 cilta-cel组和标准治疗组患者PFS
结论：对于既往接受过一到三种治疗的来那度胺难治性MM患者，单次cilta-cel输注导致疾病进展或死亡的风险低于标准治疗。且cilta-cel治疗所致的CAR-T特异性AE可控，早期治疗安全性好。cilta-cel良好的无进展生存获益和快速而深入的应答使其成为首次复发的MM患者的治疗新选择。
专家点评
茂名市人民医院董颖教授：目前，MM仍属于不可治愈的疾病，如何提升其治疗疗效，并向治愈的方向去前进是我们眼下努力的目标。来那度胺现已广泛用于MM的早线与维持治疗。该研究比较来那度胺难治性MM患者在接受一到三种治疗后，cilta-cel与医生选择的两种高效标准治疗方案中的任何一种的疗效及安全性。结果显示，与对照组相比，cilta-cel组在CR、sCR以及PFS均明显获益更大，在不良事件方面主要为血液学AE，且特异性AE在适当的支持治疗下是可控的，对MM的治疗意义重大。