CD19 CAR-T细胞疗法和预防性阿那白滞素治疗复发或难治性淋巴瘤：一项II期试验的中期结果

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靶向CD19 CAR-T细胞疗法可能导致细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。鉴于白细胞介素-6（IL-6）是CRS发生发展中重要的核心细胞因子，IL-6受体拮抗剂托珠单抗已被批准用于治疗中至重度CRS，其可以显著降低重度CRS的发生率，但对ICANS无效，并且真实世界数据表明，接受axi-cel治疗的淋巴瘤患者的重度ICANS的发生率>30%。

探索CAR-T细胞毒性的小鼠模型表明，CAR-T细胞激活肿瘤相关巨噬细胞，导致IL-1和IL-6分泌增加。IL-1是一种主要由单核细胞和巨噬细胞产生的多效细胞因子，广泛表达的IL-1受体负责促炎信号传导。此外，研究者开展的临床前研究表明，预防性给予IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）阿那白滞素可在不影响疗效的情况下消除CAR-T细胞介导的免疫毒性。因此，基于这些研究，研究者启动了一项II期临床试验，在接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者中，评估预防性使用阿那白滞素在预防重度ICANS方面的疗效。

研究方法

2019年11月11日-2021年4月5日，共入组31例患者，纳入了年龄≥18岁、被诊断为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）或套细胞淋巴瘤（MCL）的患者（图1）。患者必须针对获得批准的适应证接受商业化靶向CD19 CAR-T细胞治疗（axi-cel、brex-cel、liso-cel和tisa-cel）。既往有神经毒性病史或活动性中枢神经系统（CNS）疾病的患者未被排除。

图1

该研究包括两个独立队列，先按顺序入组队列1，再入组队列2。在队列1中，患者在输注后第2日或记录到≥38.5℃的2次发热（以先发生的为准）后开始接受阿那白滞素皮下给药，100mg 每12h，至少持续10天。在队列2中，患者在CAR-T细胞输注的第0天接受每日100mg阿那白滞素皮下给药，至少持续7天。队列2将纳入31例患者，患者纳入工作正在进行中。队列1的患者纳入工作已完成，研究者报告了队列1的分析结果。

研究的主要终点为CAR-T细胞输注后28天内重度（≥3级）ICANS的发生率。关键次要终点包括重度CRS、所有级别CRS和ICANS的发生率，托珠单抗和皮质类固醇的使用，总缓解率（ORR），重度感染率以及基线和使用阿那白滞素后的血清和脑脊液细胞因子水平。

研究结果

患者的基线特征如表1所示。中位年龄62岁（范围：25-77岁），诊断至CAR-T细胞输注的中位时间为15个月（范围：3-85个月）。至最后一线治疗，19例（61%）患者疾病进展（PD），1例患者疾病稳定。

表1

阿那白滞素给药

所有患者开始接受阿那白滞素皮下给药100mg 每12h。25例（81%）患者在CAR-T细胞输注后第2天开始接受阿那白滞素，6例（19%）患者在第2天之前按照方案治疗1级CRS。15例（48%）患者将阿那白滞素剂量增加至100mg 每6h。阿那白滞素给药的中位持续时间为11天（范围：10-27天），所有患者在10天疗程后（n=15）或CRS/ICANS完全缓解时（n=16）停止阿那白滞素给药。所有患者均耐受治疗并按方案完成至少10天的阿那白滞素治疗。无一例患者因不良事件而停止治疗。

ICANS、CRS和感染发生率

3例（9.7%）患者发生了重度（≥3级）ICANS。6例（19%）患者发生了所有级别ICANS，3例（9.7%）患者发生1级ICANS，3例（9.7%）患者发生3级ICANS。该研究中未发生2级、4级或5级ICANS（图2a）。在接受axi-cel和brexus-cel治疗的27例患者中，所有级别和重度ICANS的发生率分别为22%（6/27）和11%（3/27），接受tisa-cel治疗的全部4例患者均未发生ICANS（图2b）。CAR-T细胞输注后至ICANS发生的中位时间为4.5天（范围：3-11天），中位持续时间为4天（范围：1-15天）。所有患者均未接受地塞米松预防，2例（6%）患者因3级ICANS需要转入重症监护病房。中位类固醇持续时间为4天（范围：2-25天），用于ICANS管理的地塞米松的中位累积剂量为75mg（范围：0-364mg）。无患者需要大剂量甲泼尼龙治疗ICANS。

23例（74%）患者发生了所有级别CRS。除1例3级和1例4级CRS外，大多数CRS为1级或2级（图2a、c）。在接受axi-cel和brexus-cel治疗的患者中，所有级别和重度CRS发生率分别为78%（21/27）和7%（2/27）（图2c）。CRS发生的中位时间为1天（范围：1-8天），中位持续时间为7天（范围：1-15天）。

图2

CRS管理的支持性措施包括托珠单抗（n=11，35%）、地塞米松（n=4，13%）和转入重症监护病房接受血管加压药支持（n=2，6%）。托珠单抗用于1级（n=2）、2级（n=8）和3级（n=1）CRS治疗，未用于预防。8例患者在阿那白滞素剂量增加的同时或24小时内开始接受托珠单抗治疗，2例患者在2天后开始。1例患者因1级CRS在阿那白滞素剂量递增前接受了托珠单抗治疗。4例接受类固醇治疗的CRS患者中，类固醇中位持续时间为1天（1-14天），地塞米松中位累积剂量为15mg（10-380mg）。

5例（16%）患者在CAR-T细胞输注后30天内发生了感染，发生感染的中位时间为12天（范围：4-20天）。5种感染分别为大肠埃希菌和铜绿假单胞菌菌血症、大肠埃希菌和艰难梭菌感染以及细菌性肺炎。所有感染均得到治疗，无患者因感染并发症再入院。

CAR-T细胞疗效

存活患者的中位随访时间为16个月（范围：1-24个月）。截至第100天，31例患者中24例患者达到最佳总体缓解（部分缓解[PR]或更好的缓解）（77%；95%CI：59-90），20例（65%）患者达到完全缓解（CR），4例（13%）患者达到PR（图3a）。中位无进展生存期（PFS）为16个月（95%CI：9.2-未达到）（图3c）。1年总生存（OS）率为68%（95%CI：53-88），中位OS未达到（图3b）。27例LBCL患者的1年OS率为63%（95%CI：44-83)，1年PFS率为52%（95%CI：30-73）。4例MCL患者均存活，1例患者在输注后9个月出现疾病进展。

图3

研究结论

该II期研究表明，对于接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗的患者，预防性阿那白滞素在降低重度和所有级别ICANS发生率方面具有良好的前景，并为进一步探索阿那白滞素在与CAR-T细胞疗法和使患者发生ICANS的其他免疫疗法相关的神经毒性中的作用提供了有力支持。