异基因造血干细胞移植后CMV再激活与ALL和AML复发风险降低相关

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巨细胞病毒（CMV）再激活是异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后发病和死亡的重要原因。过去几十年间，CMV再激活预防策略的引入使移植后CMV再复发的发生率显著下降。然而，由于CMV再激活的预防策略会导致免疫重建延迟、移植物抗宿主病（GVHD）风险增加以及抗病毒药物副作用，该预防策略仍被认为是有害的。此外，既往众多研究表明CMV再激活与非复发死亡（NRM）风险升高相关。

尽管CMV再激活与NRM风险高相关，但众多研究表明CMV再激活在急性髓系白血病（AML）中存在复发保护作用，而在急性淋巴细胞白血病（ALL）中没有保护作用。但CMV也会感染ALL淋巴细胞和恶性细胞，因此即使在ALL中，CMV再激活也可能存在复发保护作用。西雅图研究小组和国际血液和骨髓移植研究中心未能证明CMV再激活对ALL复发有显著影响，但与AML相比，ALL置信区间（CI）相对较宽，这并不能排除CMV再激活对ALL有复发保护作用。基于此，有研究者收集了全日本的数据重新评估了CMV再激活对AML和ALL患者复发的影响。

研究方法

患者纳入标准包括年龄≥16岁；确诊为AML或ALL；于2006年至2019年间第一次或第二次完全缓解（CR）时接受Allo-HSCT；供者或受者存在CMV血清学试验阳性且移植后中性粒细胞植入。接受莱特莫韦治疗的患者（n=441）和接受其他预防性抗CMV药物（如更昔洛韦等）的患者（n=55）均被排除在外。该研究的主要终点是CMV再激活对疾病复发的影响。复发定义为外周血或骨髓中原始细胞>5%。该研究采用里程碑的方法评估了CMV再激活对患者移植后长期生存的影响。里程碑节点定义为，90%患者出现CMV再激活或2-4级急性GVHD。

研究结果

患者临床特征

该研究共确定了3947例AML和2292例ALL患者。在第64天（中位值，40天），90%的患者出现了CMV再激活；在第58天（中位值，29天），90%的患者出现2-4级急性GVHD，里程碑节点设于第65天。该研究共分析了3793例AML和2213例ALL患者的数据，这些患者存活至少65天且未复发。AML和ALL患者的中位年龄分别为49岁（16-74）和42岁（16-76）。在第65天，AML和ALL组分别有1864（49.1%）和1046（47.3%）出现CMV再激活。AML和ALL组存活者的中位观察期分别为5.4年和5.2年。具体的临床特征如表1。

表1.AML和ALL组患者的临床特征

CMV再激活对患者复发率的影响

在AML组中，出现和未出现CMV再激活患者5年累积复发率（CIR）分别为18.1%（95%CI,16.4%-19.9%）和22.6%（95%CI,20.8%-24.6%；P<0.001）；而ALL组中，比例分别为16.6%（95%CI,14.3%-19.0%）和21.7%（95%CI,19.3%-24.1%；P=0.001）。图1为CMV再激活对患者CIR的影响。

图1.CMV再激活对AML（A）和ALL（B）累积复发率的影响

CMV再激活和GVHD对患者长期生存的影响

既往研究表明，急性GVHD的发生会降低急性白血病复发的风险，因此研究者进行了依据2-4级GVHD（G24GVHD）进行分层的预设分析。在单因素分析中，在无G24GVHD患者中，CMV再激活与复发风险降低相关（AML组，P=0.015；ALL组，P=0.018），但在G24GVHD患者中，CMV再激活与复发风险无统计学意义（AML组，P=0.095；ALL组，P=0.340）。图2为单因素分析G24GVHD和CMV再激活对患者复发的影响。

图2.G24GVHD和CMV再激活对AML（A）和ALL（B）累积复发率的影响

在多因素分析中，CMV再激活与AML和ALL复发风险降低均相关（AML组，风险比[HR]：0.81，95%CI：0.69-0.95，P<0.001；ALL组，HR：0.81，95%CI：0.66-0.99，P<0.001）。G24GVHD和CMV再激活在AML和ALL复发中的相互作用不具有统计学意义（AML组，P=0.600；ALL组，P=0.470）。当CMV再激活和G24GVHD作为时间依存协变量进行分析时，上述结果也得到了验证。在多因素分析中，CMV再激活与AML（HR，1.28；95%CI，1.09-1.51；P=0.002）和ALL（HR，1.47；95%CI，1.19-1.83；P<0.001）患者的NRM风险增加显著相关。当依据G24GVHD进行分层时，CMV再激活与无G24GVHD的AML和ALL患者的NRM风险增加相关，但在G24GVHD患者中不显著；尤其是对于ALL患者，G24GVHD和CMV再激活存在显著相互作用（P=0.035）。此外，多变量分析还表明，CMV再激活与ALL患者总生存期（OS）较差相关（HR，1.18；95%CI，1.00-1.38；P=0.045），但在AML中不相关（HR，1.05；95%CI，0.93-1.17；P=0.452）。当依据G24GVHD分层时，CMV再激活对OS无显著影响。图3为复发、NRM和OS的多因素分析结果。

图3.多因素分析探索了CMV再激活和G24GVHD分层在复发（A）、非复发死亡（B）和总生存期（C）的结果

研究结论

该研究表明，CMV再激活与ALL和AML复发风险降低相关，同时CMV再激活与ALL和AML的非复发死亡风险升高相关；此外，CMV再激活对复发风险降低的影响并未受到患者基线特征和急性GVHD的影响。总之，该研究结果对于未来CMV再激活预防策略的制定十分重要。