【病例学习与文献检索】CD56在急性髓系白血病中的预后意义

作者：韩艳霞

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【病例】

患者男性，59岁，首发症状为乏力、盗汗，血常规提示“单核细胞百分数43.3%”。

骨髓涂片

骨髓增生明显活跃，粒系增生尚活跃，红系增生减低，巨核系统增生活跃，单核系统增生明显活跃，原幼单核细胞59%，该类原幼单核细胞圆形或类圆形，胞核圆形或类圆形不规则形，染色质细致，核仁可见，胞浆灰蓝色，多少不等，可见紫红色颗粒和棒状小体。提示急性髓系白血病（AML）。

骨髓活检

原幼细胞增生为主，胞体中等，胞浆略丰富，核圆形或略不规则形，染色质细腻，可见核仁。糖原染色：粒细胞、巨核细胞阳性，免疫组化：原始细胞约80%：CD34+,CD117(9.7)部分+，MPO+，Lysozyme少部分+，CD3 10%，CD19 3%。

融合基因检测

AML1-ETO融合基因：阳性（205.822%），其他髓系基因检测阴性。

染色体

46,XY,t(8;21)(q22;q22)[24]/46,XY[1]。

骨髓流式细胞免疫表型检测

检测到表型异常髓系原始细胞占有核细胞计数的50.4%和异常原始B淋巴细胞占2.9%、单核细胞比例（9.8%，其中表型疑似幼稚单核细胞约占7.0%）增高，符合AML伴RUNX1::RUNX1T1融合，伴CD56阳性。

诊断

t(8:21)AML伴CD56阳性。

了解CD56

CD56也被称为NCAM1，是神经细胞黏附分子的一种异构体，属于免疫球蛋白超家族，在神经细胞形成、轴突的生长、增殖和细胞迁移中发挥重要作用；CD56在自然杀伤（NK）细胞中高度表达，在几种造血系统恶性肿瘤中被发现。CD56在高达15-20%的AML中存在表达，已发表的数据表明，伴有t(8;21)的AML比其他类型AML更常表达CD56（65%）^[1,2,3]。

关于CD56在AML预后及治疗中的影响

一、在文献检索中发现CD56抗原表达对AML患者的CR率、OS、DFS的影响有不同的研究结果

➤一些研究表明CD56+组AML CR率低，OS短

D Raspadori等人对AML患者进行单因素和多因素分析,33例CD56+ AML患者中，只有12例出现CR，CR率为36%，明显低于CD56-患者（59/87，68%），OS的平均时间CD56+患者明显短于CD56-患者（6个月和12个月），CD56表达与不良预后相关的细胞遗传学异常之间存在显著相关性。Coelho Silva等人的研究（2017）表明，CD56+组和CD56-组在CR方面存在显著差异。Salah Aref 等研究者发也现，与CD56- AML相比，CD56+ AML患者的CR率低（22.2% vs 53.4%），CD56+对OS率有显著的不良影响（11.1% vs 35.5%），OS明显更短^[2]。

➤一部分研究认为，CD56高表达与不良OS相关，但不影响中位DFS

D.Sasca等人回顾性分析了89例新诊断非M3 AML患者，多参数流式细胞术（FCM）检测治疗前后骨髓中CD56的表达。结果显示：1）与ALL和健康对照相比，AML组CD56表达强度更高，这表明CD56抗原更有可能在AML细胞中高表达。2）在患者的遗传背景和治疗方法相似的情况下，CD56抗原的表达强度随着疾病的改善而显著降低。3）高水平的CD56表达与较短的OS显著相关，不同CD56表达水平患者的中位DFS无统计学差异，不接受BMT与较短的OS和DFS显著相关，较差的ELN风险与较短的OS显著相关。4）临床特征分析，高表达CD56抗原的患者PLT计数较低，提示CD56高水平表达的患者有出血倾向^[6]。

➤还有研究结果显示，CD56阳性不影响CR率，但对DFS及OS有显著影响

Irena Djunic的研究中，分析了184例新诊断的非M3 AML患者的资料，并随访36个月，目的是探讨AML患者中CD56表达的频率和预后相关性，并比较CD56表达与标准预后因素的重要性，如年龄、白细胞增多、细胞遗传学异常和表现状态。患者的中位年龄为58岁，其中CD56+患者40例（占21.7%）。该研究发现，1）CR率较低的最显著因素是年龄，CD56阳性对CR率无显著影响；2）CD56+是不良OS中最显著的危险因素；单因素分析显示，DFS较差的显著因素为不良核型和CD56抗原阳性，采用多变量方法发现影响DFS的最显著的危险因素是CD56抗原阳性。3）同时发现CD56阳性与任何细胞遗传学风险组之间没有显著的相关性。4）AML患者OS差的重要危险因素包括年龄、白细胞增多、不良核型、PS差和CD56抗原阳性，不良OS的最重要的独立预测因子是CD56抗原阳性。同样，Irena Djunic和Xu等人的分别进行的多项研究也表明CD56+对患者CR率无明显影响，但OS及DFS更低^[7,8]。

以上研究中，CD56+对CR及DFS的影响结果不一致，但CD56影响AML患者的长期生存得到证实。高水平的CD56表达是不良预后的独立危险因素。

二、CD56在伴有t(8;21)的特定亚型AML预后及治疗中的影响

具有t(8；21)的AML是一种特殊的亚型，被认为预后优于其他类型的AML，本例该亚型患者同时伴CD56阳性，预后究竟如何呢？

有报道提示CD56异常表达是t(8;21)AML的危险因素。然而，这些研究中的病例数量很少，而且所使用的化疗方案也各不相同。

早在1997年Baer Mr等人报道，t(8;21）(q22;q22)的AML患者中，与CD56-患者相比，伴CD56+患者CR更低，OS及DFS更短。

在JALSG AML97研究中发现，CD56的表达对t(8:21) AML患者的CR率、OS无明显影响，但对于已达到CR的患者，单因素分析显示CD56（+）CD19（-）患者有着更高的复发率^[9]。

Noriyoshi Iriyamaa研究小组采用日本成人白血病研究组（JALSG）AML 97的数据，通过关注特定伴t(8;21) AML亚型，分析表面抗原表达与临床结果之间的关系，以研究表面抗原表达对预后的意义，其中包括CD56。结果显示，144例t(8;21) AML患者中CD56的表达频率（65%）高于其他亚型的AML；CD56与CR率及OS无显著相关性。单因素分析显示，白细胞（WBC）计数增加（WBC≥20×10⁹/L）、CD19阴性、CD56阳性是CR后复发的关键不良因素；多因素分析显示白细胞计数和CD56表达是独立的不良危险因素^[3]。

以上研究中，CD56阳性对t(8;21) AML患者的CR率、OS影响研究结果不同，但均有更高的复发率，AML的发病机制是复杂的，表面抗原并不是决定AML患者预后的唯一因素，但CD56阳性是t(8;21) AML复发的独立预后因素。

三、在特定的中危AML（IR-AML）中探讨CD56表达的意义，不同的研究结果也不尽相同。

Coelho Silva等人分析了64例IR-AML患者，发现CD56抗原高表达的患者OS和DFS较差^[2]。

可另外一个研究于此相反；Cunte Chen等研究者分析，在GSE12417-GPL96、GSE71014-GPL-10558和TCGA数据集中，与低CD56表达相比，高CD56表达的IR-AML患者的OS更长，平均生存时间（RMST）有限，且OS率良好。随着随访时间的延长，CD56高表达的IR-AML患者的OS更显著有利（5年OS率：62% vs 18%，P<0.001）。来自三个数据集的结果均表明，CD56表达较高的IR-AML患者与良好的OS相关。作者认为，与Coelho Silva得出不同结论的原因在于：1）样本量不同，三个数据集的样本量远远大于以往的研究，更能客观分析。2）随访时间长度不同，三个数据集随访时间长于Coelho Silva研究。3）年龄不同，Coelho Silva研究患者中位年龄相对小。第四，对CD56的表达检测方法不同。第五，对IR-AML患者的治疗方法可能不同。第六，两个研究入组IR-AML患者来自不同的国家^[10]。

所以，CD56在IR-AML中表达的预后价值可能需要根据不同的检测方法、年龄分层、国家、治疗方案和其他因素进行综合评估。如果得到证实，CD56可能是IR-AML患者进一步风险分层的生物标志物。

四、在儿童AML的一项研究中发现，CD56表达不影响整体OS或EFS，但影响特定AML组的生存结果（高危AML组的复发率及死亡率）。

Tiangi Liang等人在儿童AML的预后研究中发现，CD56阳性组和CD56阴性组在诱导化疗后的缓解率无差异，两组间的总体耐药率、复发率或死亡率均无显著差异，中位随访时间为35个月，两组间的OS率（67.0% vs 79.3%）及EFS率（62.4% vs 65%）均无明显差异。但是在单因素分析中，高危组28例患儿中，13例显示CD56表达，随访结束时，13例CD56表达的患者中有8例死亡，4例患者复发，而CD56不表达的患者（15例）均无一例复发，表明高危AML患儿中CD56阳性组的总生存率和无事件生存率较差，CD56阳性组的复发率和死亡率均高于CD56阴性组^[11]。

五、CD56表达对AML耐药的影响

Coelho-Silva、Raspadori、Alegretti、Djunic等已经证明CD56抗原的异常表达与AML患者预后较差相关，CD56阳性的母细胞可能来自分化程度较低的白血病干细胞，对标准化疗方案的敏感性较低^[1,4,7,12]。

CD56降低化疗敏感性的实际机制尚不清楚，Raspadori等人认为CD56与P-糖蛋白（PGP）的过度表达有关，研究中78%的CD56+患者中有PGP表达（CD56−患者中只有38%有PGP表达），导致细胞内化疗药物浓度降低，这可能增加AML耐药机制^[2]。Abeer Ibrahim也观察到原发性耐药性和早期复发与CD56阳性有显著关联^[13]。

Daniel Sasca、徐兵等研究^[6,8]认为，NCAM1（CD56）在疾病进展和对治疗的耐药性中起到一定作用。CD56对化疗和特异性激酶抑制剂具有耐药性。在AML中，CD56过度表达患者多药耐药（MDR）基因家族中的MDR1基因高表达，增强了对治疗的耐药性，导致总体生存率的恶化、死亡率增高。尽管NCAM1（CD56）介导的下游信号传导的确切机制尚不清楚，但CD56或许可以作为一个潜在的靶点，针对其下游分子设计靶向药物和作为生物标志物指导AML治疗方案选择，以改善治疗效果和降低耐药性。

六、CD56表达对AML髓外浸润（EMI）的影响

有证据表明CD56可能是肿瘤传播的中介物。1992年既有学者报道在淋巴瘤患者中CD56的表达与皮肤和肿瘤的中枢神经系统浸润有关；1994年Byrd和Weiss也报道了CD56被确定为髓外表现和粒细胞肉瘤的复发因素^[14]。

Hong Chang等人通过流式细胞仪分析，发现白血病母细胞的CD56表达与EMI和淋巴结病相关，CD56在EMI患者中表达频率更高。诊断时的EMI与白血病母细胞的CD56表达、11q23核型异常、低完全缓解率和较差的总生存率相关^[15]。

该研究同时提出CD56的表达与AML髓外侵犯相关，在CD56阳性患者中，耐药和髓外浸润可能是CD56抗原预测的不良结局的基础。

检索结果

虽然在AML中CD56+对CR及OS的影响方面多项研究未得出一致性的结果，但CD56抗原表达对AML患者的DFS有重要意义，并与AML耐药及髓外浸润相关，是一个独立的预后危险因素。可将该标记物整合到多维免疫表型和细胞遗传学异常中进行综合分析，在AML风险分组和制定治疗方案时充分考虑，定期评估白血病细胞的CD56抗原表达，以更好地判断预后及评估疗效。