中国之声 | 蔡清清教授：蓄势待发，新靶点、新药物点亮NK/T细胞淋巴瘤突破之路

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见的、高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，与EB病毒（EBV）感染密切相关，以结外侵犯为特征。NKTCL细胞表达高水平的P-糖蛋白，因此对含蒽环类药物的治疗（如CHOP方案）耐药。目前NCCN指南推荐以L-天冬酰胺酶为基础的治疗方案，包括SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）方案、改良SMILE（使用培门冬酶代替L-天冬酰胺酶）方案、P-GemOx（培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂）方案和DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）方案。尽管目前取得了这些进展，但复发/难治性（R/R）NKTCL患者的生存结局仍然很差。初始非蒽环类药物治疗后复发患者的中位总生存期（OS）仅为6个月。

基因检测，尤其是高通量测序从根本上改变了包括NKTCL在内的恶性肿瘤的治疗格局。中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队近日于《Journal of Hematology & Oncology》杂志发表了一篇综述，总结了NKTCL的关键分子特征及相应的靶向治疗（主要在R/R NKTCL患者中评估），并对新型疗法的未来发展进行了展望。医脉通现整理如下，以飨读者。

细胞表面靶向抗体

目前已有多种细胞表面抗原被开发用于NKTCL的靶向治疗（图1）。NKTCL患者靶向治疗的细胞表面分子和正在进行的临床试验的总结如表1所示。

图1

表1

抗CD38单克隆抗体

一项针对94例NKTCL患者的研究发现，大多数患者的NKTCL细胞表达CD38，在一半患者中CD38高表达。达雷妥尤单抗是FDA批准的用于治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的抗CD38单抗，然而一项针对32例R/R NKTCL患者的II期单臂试验报告其疗效有限。由于CD38已被证明可减弱对免疫检查点疗法的免疫应答，因此，目前研究者正努力开发抗CD38单抗（如isatuximab）联合免疫疗法（如cemiplimab，一种PD-1抑制剂）（NCT04763616）治疗NKTCL。

靶向CD30的抗体药物偶联物

CD30表达于活化的淋巴细胞，可通过多种信号通路调节细胞的生长、增殖和凋亡，40%-75%的NKTCL患者表达CD30。维布妥昔单抗是一种靶向CD30的ADC，已在多种NHL中进行了研究，并显示出不错的疗效和安全性。BV-CHP方案（BV+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的疗效促使了BV在NKTCL中的探索。一项在新诊断NKTCL患者中探索BV联合甲氨蝶呤、L-天冬酰胺酶和地塞米松（MAD）疗效的研究（NCT03246750）正在进行中。

抗CD52单克隆抗体

CD52是成熟淋巴细胞的表面标志物，25%-47%的NKTCL患者表达CD52。抗CD52单克隆抗体alemtuzumab作为单药治疗在T细胞淋巴瘤和其他恶性造血系统疾病中显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。一项探索alemtuzumab联合EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）方案在未经治疗的T和NK细胞淋巴瘤患者（其中包括NKTCL患者亚群）中的疗效的研究（NCT00069238）目前正在进行中。

抗CD25单克隆抗体

NKTCL患者血清CD25水平显著高于普通人群，血清CD25水平升高与NKTCL患者化疗反应差以及生存期差相关。1例复发性NKTCL患者接受抗CD25单抗巴利昔单抗+培门冬酶治疗后获得部分缓解（PR），基于此，一项NKTCL患者接受巴利昔单抗+培门冬酶治疗的II期临床研究（NCT04337593）目前正在进行中。

此外，还有目前尚未在NKTCL患者中开展临床研究的抗CCR4单克隆抗体、抗CD40单克隆抗体、靶向B7-H3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）以及目前正处于临床前开发早期阶段的CD70和CD137。

免疫检查点抑制剂（ICI）

免疫检查点如PD-1和PD-L1，对于肿瘤微环境中免疫耐受的发展和维持至关重要，39%-100%的NKTCL患者表达PD-L1。既往研究表明，在各种恶性肿瘤中，EBV感染与PD-L1表达密切相关，EBV驱动的LMP1可通过NF-κB信号通路促进NKTCL中PD-L1的表达。目前多种ICI（包括PD-1单抗[帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗]、PD-L1单抗[舒格利单抗、avelumab]以及抗PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318）已被研究用于治疗NKTCL。目前NKTCL领域的ICI以及正在进行中的临床研究如表2所示。

表2

此外，有研究表明许多其他免疫检查点分子，如TGF-β1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、BTLA和LAG-3在NKTCL患者中表达上调，然而，目前还没有基于这些分子的靶向治疗方法。

靶向EBV细胞治疗

EBV是感染人类最普遍的病毒之一，在全球人口中的感染率为90%左右。潜伏II型EBV抗原，包括LMP1、LMP2和EBV核抗原1（EBNA1），在EBV阳性肿瘤细胞中广泛表达，并与NKTCL细胞的存活和增殖有关，LMP1可通过NF-κB信号通路促进NKTCL细胞的存活、增殖、侵袭和迁移。相关研究表明，靶向LMP2或LMP1/2的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）治疗、自体LMP特异性CTL治疗、自体EBV特异性T细胞（baltaleucel-T）治疗可以诱导NKTCL患者产生持续的治疗反应，然而，未来仍需优化CTL的扩增。

免疫调节剂

一项针对NKTCL患者的随机研究报告免疫调节剂沙利度胺联合常规化疗具有中等的疗效：11例患者中8例获得完全缓解（CR），1例获得PR；另有1例来那度胺成功治疗复发NKTCL的病例，该患者在造血干细胞移植（HSCT）后复发，经来那度胺单药治疗达到CR。上述这些初步发现需要更大样本量的研究加以验证，在一项纳入20例R/R NKTCL患者的II期单臂研究中，来那度胺联合替雷利珠单抗、西达本胺和依托泊苷显示出50.0%的CR率和86.8%的1年PFS率。目前一项比较P-GemOx联合沙利度胺与AspaMetDex（培门冬酶、甲氨蝶呤、地塞米松）治疗既往未接受过治疗或R/R NKTCL的疗效的III期研究（NCT02085655）正在进行中（表3）。

表3

表观遗传学靶向药物

表观遗传失调已在多种实体和血液系统恶性肿瘤中被描述。BCL-6共抑制因子（BCOR）和混合谱系白血病2（MLL2）的突变和异常表达模式与NKTCL有关。基于表观遗传学的NKTCL治疗方法以及正在进行的临床研究如表3所示。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过对抑癌基因的组蛋白乙酰化作用对癌细胞产生多种细胞毒性作用。西达本胺单药治疗R/R NKTCL患者的II期研究（NCT02878278）的最新结果显示，中位随访3.7个月时33%的患者获得CR，所有获得CR的患者均维持6个月无病生存；在一项针对37例晚期NKTCL患者进行的非随机研究中，接受西达本胺联合化疗的19例患者的总缓解率（ORR）为40%，而接受西达本胺单药治疗的其余18例患者的ORR为15%；在一项针对R/R NKTCL患者的Ib/II期单臂研究中，西达本胺和信迪利单抗联合治疗的ORR为59.5%，CR率为48.6%，18个月PFS率为52.5%，18个月OS率为76.2%。目前几项探索西达本胺联合其他药物治疗NKTCL疗效的研究（NCT04994210、NCT05008666）正在进行中。

在一项针对NKTCL患者的研究中，panobinostat（一种口服非选择性HDACi）联合硼替佐米治疗后2例R/R NKTCL患者中有1例获得PR。抑制组蛋白去乙酰化酶可能会触发EBV再激活，有报道称使用罗米地辛（另一种HDACi）也会导致EBV再激活。在使用HDACi治疗时，应慎重考虑EBV再激活的风险，未来可进一步探索抗EBV药物联合HDACi的治疗策略。

在NKTCL细胞系和患者样本中，包括BCL2L 11（BIM）、DAPK1和TET2在内的多个抑癌基因启动子均处于高甲基化状态，地西他滨治疗可诱导甲基化基因的重新表达，提示去甲基化药物可能具有治疗作用。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法目前已成功用于治疗侵袭性B细胞淋巴瘤，然而，CAR-T治疗在NKTCL中的应用有限。在NKTCL的小鼠模型中，靶向B7-H3的CAR-T细胞对NKTCL细胞表现出强大的细胞毒性。目前在CD30阳性NHL患者中开展的几项CD30 CAR-T细胞治疗的研究正在进行中（NCT04526834、NCT03049449、NCT04288726）。此外，由于NKTCL与EBV感染密切相关，LMP1可能是CAR-T细胞治疗NKTCL的另一个靶点。

信号通路抑制剂

基因表达谱（GEP）揭示了NKTCL发病的多种机制，为制定个体化治疗策略提供了可能。NKTCL发病机制中的6个主要标志特征及相应靶向治疗的示意图如图2所示。

图2

相关信号通路包括JAK/STAT、VEGF、PDGFR、PI3-K/Akt/mTOR通路和NF-κB通路（图3）。

图3

2020年，Xiong等人采用全基因组/外显子组测序、基于阵列的拷贝数变异分析和RNA测序相结合的综合方法，确定了NKTCL的三种分子亚型（TSIM、MB和HEA）。在这项研究中，TSIM和HEA亚型分别涉及JAK/STAT和NF-κB通路的激活，这些分子亚型对不同的靶向治疗敏感。

NKTCL领域的信号通路抑制剂以及正在进行中的临床研究如表4所示，包括JAK/STAT通路抑制剂、NFκB通路抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、PI3-K/Akt/mTOR通路抑制剂、XPO1抑制剂以及极光激酶A抑制剂。

表4

总结

以门冬酰胺酶为基础的化疗改善了部分NKTCL患者的生存，然而，晚期NKTCL患者的治疗仍然是一个重大挑战，超过70%的患者在诊断后5年内发生疾病进展。目前，针对R/R NKTCL开发了多种新型药物（图4）。在这些新型治疗方法中，免疫疗法（ICI、细胞表面靶向抗体和EBV特异性CTL治疗）显示出良好的效果，但信号通路抑制剂和表观遗传学靶向药物的证据有限，信号通路抑制剂和表观遗传学靶向药物单药治疗R/R NKTCL无法取得满意的疗效，而联合应用ICI、细胞表面靶向抗体和含蒽环类药物的化疗方案有望提高R/R NKTCL患者的疗效，具有发展潜力。其他面临的挑战包括可用于临床试验的患者数量有限、不同患者存在不同的基因突变，因此对于NKTCL需要个体化的治疗方法。

图4

蔡清清 教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副组长

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

近五年以通讯作者(含共同)在Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发子课题。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等