ASCO2023 Breakthrough｜卢跃杰博士：细胞焦亡+免疫治疗，探索肝癌的双载药纳米递药系统

导读

      2023年ASCO Breakthrough会议于2023年8月3-5日在日本横滨PACIFICO Yokohama Conference Center举办。ASCO Breakthrough是美国临床肿瘤学会（ASCO）主办的一年一度的科学会议，旨在探讨肿瘤学领域的新进展和突破。值此会议之际，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院卢跃杰博士分享肝细胞癌的细胞焦亡相关进展。

医脉通：您在研究中建立了诱导肝癌细胞焦亡的新型脂质体纳米平台，可否请您介绍一下研究背景和主要结果？

卢跃杰博士：该研究是一项探索性分析，由浙江大学医学院附属第一医院的吴李鸣教授主导，浙江大学药学院杜永忠教授合作开展，我是研究的主要参与人员。在该研究中，我们设计了一款能够靶向外周血白细胞的双载药脂质体递药系统，搭载药物为吉西他滨和一种小分子免疫药物BMS-202。该递药系统通过静脉注射进入血管之后，可靶向外周血白细胞的表面，并随白细胞趋向肿瘤的过程而富集至肿瘤部位，进而释放药物实现联合抗肿瘤作用。

吉西他滨可诱导肝癌细胞发生细胞焦亡，而BMS-202是一款新型的小分子免疫检查点抑制剂，可促进PD-L1蛋白的二聚化，从而抑PD-1/PD-L1复合体的形成，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。经体外细胞实验和体内小鼠动物实验证实，该递药系统具有良好的抗肝癌作用。

医脉通：该研究获得了令人振奋的结果，请问您团队后续关于该成果的研发与临床转化计划是怎样的？

卢跃杰博士：目前该研究尚处于实验室研究阶段，尚未进行临床转化探索。推动该递药系统的临床落地是我们所有研究人员的共同目标，目前我们正在尝试通过申请专利和开展后续的临床转化研究来进一步推动这一发现的后续应用。

医脉通：细胞焦亡已成为近年来肿瘤学的研究热点，可否请您介绍一下肝癌中细胞焦亡的相关前沿进展？您认为该策略的临床应用可能会面对哪些机遇与挑战？

卢跃杰博士：细胞焦亡是一种新型的程序性细胞死亡,学术界认为它是一种免疫原性死亡。在肝细胞癌领域，与细胞焦亡有关的研究较少，国内外仅有零星的相关探索。

目前的研究发现，部分药物，如雌二醇或者雷公藤甲素可诱导肝癌细胞发生焦亡，从而达到杀伤肝癌细胞的作用。但这些研究均处于实验室阶段，临床治疗领域的的研究尚无相关报道。另外，我们实验室前期发现，很多肝癌的常用化疗药物可诱导肝癌细胞发生焦亡，这是未来值得继续探索的方向之一。

从作用机制来看，细胞焦亡的临床应用极具前景，其可在杀伤肿瘤细胞的同时激活机体的免疫反应，双管齐下达到抗肿瘤的目的。但是细胞焦亡同时也被认为是一把双刃剑，因为在很多肿瘤的发生发展过程中，都伴随着慢性细胞焦亡的存在，这在一定程度上促进了肿瘤的进展。

所以如何诱导细胞发生快速而有效的焦亡极为重要，通过药物和纳米递药系统的精准控制，我相信未来细胞焦亡在临床中可以为患者带来更高的临床获益。

研究介绍

研究背景

在HCC的系统治疗中，传统化疗以及免疫治疗的疗效始终不尽如人意。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，可缓解肿瘤免疫抑制微环境并促进全身免疫应答，在提高免疫治疗疗效方面具有巨大潜力。选择更有效的焦亡诱导药物和免疫治疗手段，辅以更精确的药物递送策略，是HCC治疗的研究重点之一。

研究方法

在这项研究中，研究者通过Western Blot筛选合适的焦亡诱导药物，并设计了一种白细胞搭载脂质体纳米药物递送系统，用于共递送焦亡诱导药物和小分子免疫治疗药物。研究者通过体外研究探索了纳米载体诱导肝癌细胞焦亡和激活免疫细胞的能力，通过体内研究评价了纳米载体对外周血白细胞的靶向能力，以及该系统的肿瘤抑制和免疫激活功能。

研究结果

研究证实，该脂质体纳米递药系统可以成功附着在白细胞表面，如图1所示。

图1 该脂质体的表征和白细胞靶向能力验证

研究者使用E-选择素所修饰的脂质体共递送吉西他滨和小分子PD-1 / PD-L1复合物抑制剂BMS-202。体外实验证实，该纳米载体可诱导肝癌细胞焦亡并激活免疫细胞，如图2所示。

图2 体外实验分析

体内实验证实，该纳米载体具有良好的肿瘤靶向性，可抑制肿瘤并激活免疫，如图3所示。

图3 小鼠体内实验分析

研究结论

研究者成功合成了可共递送吉西他滨和BMS-202的白细胞搭载脂质体。静脉注射后，脂质体在E-选择素介导的外周血白细胞表面有效粘附，进而通过白细胞的运载而在肿瘤部位富集。该药物递送系统所释放的吉西他滨可引起肿瘤细胞焦亡并产生抗肿瘤免疫，而BMS-202可通过抑制PD-1/PD-L1复合物的形成来缓解免疫抑制，进一步增强吉西他滨诱导的抗肿瘤免疫。该纳米平台可为免疫治疗的疗效提高提供新的思路，在HCC的临床转化治疗中具有巨大潜力。