一项真实世界研究揭示4个风险评分模型对一线接受化学免疫治疗滤泡性淋巴瘤患者疗效与生存的预测效能

      滤泡性淋巴瘤（FL）是西方国家第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其临床表现通常为惰性，中位总生存期超过15年。即使FL患者接受了新型化学免疫治疗，仍有高达20%的患者在前2年内出现进展或复发，总生存（OS）率显著降低。

       目前，针对无进展生存期（PFS）和OS的多种临床风险模型已被开发，如滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）、FLIPI-2和PRIMA-PI评分系统。下一代测序（NGS）技术的发展使体细胞基因突变信息整合至临床风险模型中，从而构建了临床遗传学风险模型，如m7-FLIPI评分系统和24个月内疾病进展预后指数（POD24-PI）。上述风险模型改进了FL患者一线治疗前的危险分层，能早期识别出POD24风险增高的FL患者。目前，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（RB方案）已成为许多有症状的FL患者首选的一线治疗，但上述模型建立时尚未纳入RB方案治疗的FL患者；此外，上述风险模型也需要真实世界数据的验证。因此，有研究者开展了一项研究，评估了FLIPI、FLIPI-2、PRIMA-PI和m7-FLIPI评分系统对FL患者一线化学免疫治疗后疗效与生存的预测效能。

01、研究方法

该研究回顾性分析了来自3家西班牙三级医院的191例初诊1-3A级FL患者的数据，其中109例患者有可分析的NGS数据。所有患者均符合GELF标准。纳入患者所接受的标准治疗方案包括：利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（R-CVP）方案，利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案和RB方案。

02、研究结果

患者临床特征

该研究最终纳入了109例FL患者，确诊中位年龄为58岁（范围24-90岁），56%的患者为男性，93.6%的患者疾病为III-IV期。活检至初始治疗的中位时间为0.91年（四分位间距[IQR]，0.35-1.7）。各化学免疫治疗方案组的患者例数如下：R-CVP组8例（7.3%），R-CHOP组71例（65.1%），RB组30例（27.5%）。95例（87.2%）患者接受了利妥昔单抗维持治疗，其中包括66例（83.5%）R-CHOP/R-CVP组患者，29例（96.7%）R-B组患者。中位随访8年（IQR，5.25-11.83），患者的8年PFS率和OS率分别为55%和80%。所有患者均存在基因突变，中位突变数为6个（范围2-23）。m7-FLIPI评分模型中包含的突变基因的频率为EZH2（23%）、ARID1A（17%）、MEF2B（19%）、EP300（19%）、FOXO1（10%）、CREBBP（75%）和CARD11（17%）。FLIPI评分为中低危的患者在m7-FLIPI评分中危险度没有上升，但在42例FLIPI评分为高危的患者中，18例在m7-FLIPI评分系统中为低危。4个风险评估模型的具体结果以及患者的临床特征如表1所示。

表1.所有患者的临床特征和各评分模型中患者比例

疗效和疾病进展的分析结果

所有患者的完全缓解（CR）率为84.3%，R-CVP/R-CHOP组和R-B组的CR率分别为85.9%和80.0%（P=0.556）。在4个评分模型中，FLIPI评分的各风险组之间的CR率存在统计学差异。所有患者中，22例患者（20.4%）发生POD24。在FLIPI评分为高危的患者中，POD24患者比例较高，为34.1%；FLIPI评分为低危和中危患者的POD24比例相似，分别为11.1%和13.1%。所有患者队列中，POD24与较短的OS有关（P<0.0001）。

为评估4个风险评分模型的效能，鉴于m7-FLIPI有2个风险类别，其他评分模型的风险类别被合并为2个类别。FLIPI评分系统预测POD24灵敏度最高（87%），FLIPI-2最低；FLIPI评分系统的特异性最高（34%），PRIMA-PI最低（21%）；m7-FLIPI评分系统准确性最高（69%），FLIPI-2最低（56%）。

生存分析结果

在所有患者中，42例（38.9%）患者复发，23例（21.1%）在随访期间死亡。中位PFS为9.1年，中位OS未达到。在PFS方面，FLIPI、FLIPI-2和PRIMA-PI评分系统的各风险亚组间的PFS存在显著差异，P值分别为0.0031，0.025和0.019；m7-FLIPI评分系统各亚组间的PFS差异无统计学意义（P=0.076），具体结果如图1所示。

图1.4个预后评分模型对PFS的区分能力

在OS方面，FLIPI和FLIPI-2评分系统的各风险亚组间的OS存在显著差异，P值分别为0.0026和0.048；PRIMA-PI和m7-FLIPI评分系统无统计学意义，P值分别为0.28和0.06，具体结果如图2所示。

图2.4个预后评分模型对OS的区分能力

在4个风险评分模型中，FLIPI评分系统对PFS和OS区分能力最好，C指数分别为0.644和0.727。在R-CVP/R-CHOP组中，与其他3个评分系统相比，FLIPI对PFS和OS的区分能力最好；在RB组中，与其他3个评分系统相比，m7-FLIPI对PFS和OS的区分能力最好。

03、研究结论

该长期随访的真实世界队列的数据表明，与FLIPI-2、PRIMA-PI和m7-FLIPI相比，FLIPI评分系统是识别高危FL患者的最佳工具；在接受RB方案治疗的FL患者中，m7-FLIPI可能比FLIPI评分系统的效能更好，但该结果需要在更多接受RB治疗的FL患者中验证。