17岁少年诊断为APL，入院3天后死亡：这个常见并发症敲响警钟！

作者：蓝鲸晓虎

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导读

APL治疗早期发生DIC死亡的经验教训——确诊早期启动抗凝治疗很重要！急性早幼粒细胞性白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是以异常早幼粒细胞增生为主的一类特殊类型的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），占AML的5%~8%。APL起病急，病程短，预后凶险。以全反式维甲酸（ATRA）诱导联合蒽环类药物化疗的完全缓解率可达90%~95%，但在治疗期间易并发弥漫性血管内凝血（DIC）等严重并发症，是患者早期死亡的重要原因。

病例资料

男，17岁。因皮肤淤斑1个月，发热1天入院。患者1个月前磕碰后出现皮肤淤斑，有牙龈出血，1天前出现发热，在当地医院查血白细胞53.5×10⁹/L，血红蛋白79 g/L，血小板40×10⁹/L，考虑恶性血液病，转我院进一步诊治。

入院查体：前胸及四肢散在少量淤斑，咽部轻度充血，扁桃体无肿大，胸骨无压痛，心、肺听诊未见明显异常，肝、脾肋下未及，双下肢无水肿。

因患者高热，入院后即予头孢拉定、阿米卡星抗感染，同时给予输注红细胞、血小板、血浆等支持治疗。次日查血白细胞95.07×10⁹/L，血红蛋白75 g/L，血小板32×10⁹/L。骨髓穿刺细胞学检查示：骨髓增生极度活跃，早幼粒细胞0.86，POX阳性率97％，红系、巨核系极度受抑。确诊为APL。予以维A酸、羟基脲治疗。

入院第3天患者出现双眼视物不清、头痛、呕吐，检眼镜检查见眼底出血。头颅CT示：多发性脑出血。凝血酶原时间23.5s、活化部分凝血活酶时间42s，D-二聚体4.6 mg/L。考虑并发DIC，予止血、抗凝、脱水治疗。次日2：00患者即出现深昏迷，双上肢抽搐、强直，血压120/75 mmHg，转重症监护病房行气管插管呼吸机辅助呼吸，抢救无效，于当日15：30死亡。

回顾：DIC的发生机制和临床表现

DIC是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。在DIC发生发展的过程中涉及到凝血、抗凝、纤溶等多个系统。

DIC常见病因有：

感染，如细菌、病毒，在儿童DIC中比例较大

新生儿疾病，如新生儿硬肿症、呼吸窘迫综合征等

组织损伤，如严重外伤或挤压伤

恶性疾病，如白血病等

DIC早期高凝状态期，可能无临床症状或轻微症状，也可表现血栓栓塞、休克；消耗性低凝期以广泛多部位出血为主要临床表现；继发性纤溶亢进期：出血更加广泛且严重，难以控制的内脏出血；脏器衰竭期可表现肝肾功能衰竭，呼吸循环衰竭是导致患者死亡的常见原因。DIC典型的临床表现如下：

出血

自发性、多部位（皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位）出血，严重者可危及生命。

休克或微循环衰竭

休克不能用原发病解释，顽固不易纠正，早期即出现肾、肺、脑等器官功能不全。

微血管栓塞

累及浅层皮肤、消化道黏膜微血管，根据受累器官差异可表现为：顽固性休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压、多器官功能衰竭。

微血管病性溶血

较少发生，表现为进行性贫血、贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。

APL患者为何更易发生DIC？

在急性白血病患者中，大量白血病细胞增殖抑制正常造血而导致白细胞和血小板的减少；白血病细胞对血管壁的浸润及白血病细胞的溶解释放大量的促凝物质是急性白血病出血的主要原因。APL和急性单核细胞白血病较易合并DIC，并以APL最为常见（占42.5%~94.4%）；早幼粒细胞崩解后可释放大量促凝物质和纤溶酶原激活物，从而引起DIC和原发性纤溶亢进，多在初发期发生，可引起重要脏器的出血，是APL患者早期死亡的主要原因。

DIC的诊断

APL合并DIC在初发期多见，可能与患者在疾病初期血液已是明显高凝状态，即使不受化疗等因素影响也易发生DIC等有关。早期诊断、及时治疗是提高DIC治愈率的关键，首先观察临床出血情况，如皮肤黏膜及眼底出血及吸收情况；实验室指标：PT，APTT，FBG，FDP，D-Dimer等。

为进一步推进DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准，中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（Chinese DIC scoring system，CDSS）（表1）。该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性。利用该积分系统动态评分将更有利于DIC的诊断。

表1. 中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（CDSS）

评分方式：非恶性血液病，每日计分1次，≥7分时可诊断为DIC；恶性血液病：临床表现第一项不参与评分，每日计分1次，≥6分时可诊断为DIC。

治疗要点

一旦出现阳性结果应及早处理，避免病程进入严重DIC期。APL患者若渡过DIC期并获得完全缓解可长期存活，因此DIC的防治是临床医生必须探讨的难题。

抗凝治疗

抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一。目前抗凝治疗以肝素为首选，多推荐低分子肝素（LMWH），在DIC早期高凝状态应用。有报道AT-III对凝血酶的灭活在DIC早期随肝素的浓度增加而增加，后期随肝素浓度进一步增加而减弱，因而助长早期小剂量应用。LMWH与标准肝素比较，具有半衰期长、抗Xa因子作用强、出血倾向小、使用方便等优点。其抗凝活性主要表现为：

LMWH与AT-III结合后能增强AT-Ⅲ阻断FIIa､FXa､FIXa的作用｡LMWH的抗FXa活性显著高于FIIa活性，且对FXa的强大抑制作用亦能增强抑制FIIa的生成，并能灭活与PLT结合的FXa；

LMWH可促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子（TFPI），TFPl分子结构上有多个功能结合位点，可抑制因子ⅤIIa､FXa､白细胞促凝酶､单核细胞促凝因子和血栓部位释放的组织因子。同时可使纤维蛋白浓度和血液粘滞度降低，与血管内细胞和血液相互作用，产生延迟性抗血栓作用，其预防作用常超过24 h；

LMWH引起PLT聚集存在一定的量效关系，即随着分子质量的降低，LMWH对PLT聚集的影响也减小。当相对分子质量<3 000时，几乎不具引起PLT聚集的活性。因此，LMWH引起PLT减少症明显降低，出血并发症减少。

抗血小板药物

常用肠溶小剂量阿司匹林或巴米尔、双嘧达莫等，可抑制血小板黏附和聚积，减轻微血栓形成，从而抑制DIC的发展。

替代疗法

DIC时，体内大量凝血因子被消耗，及早应用替代疗法可补充凝血因子，提高机体凝血机制。以新鲜血浆或全血最常用，此外还有浓缩红细胞、血小板、AT-III浓缩物、纤维蛋白原浓缩物等。

输注新鲜冰冻血浆：新鲜冰冻血浆含有全部的凝血因子及血浆蛋白，可迅速有效补充各种凝血物质，改善凝血障碍，降低出血风险；

补充冷沉淀：冷沉淀中含有大量的纤维蛋白原､纤维粘连蛋白､凝血因子Ⅷ､凝血因子ⅩⅢ等，它们对补充纤维蛋白､部分凝血因子及维持其稳定性等有较好的作用，可用于血浆不易改善､缺乏凝血因子及纤维蛋白原的患者；

输注凝血酶原复合物：凝血酶原复合物主要用于不能使用新鲜冰冻血浆者（容量负荷过高），其包含的凝血因子有Ⅱ､Ⅶ､Ⅸ､Ⅹ，可全面补充DIC 造成的凝血因子缺乏；但也有加重凝血功能紊乱发生血栓栓塞的风险；

补充纤维蛋白原：纤维蛋白原主要用于治疗DIC所致的纤维蛋白原减少，一般每天输注2~6 g，直至血浆纤维蛋白原>1.5 g/L或恢复到正常水平；

血小板输注：血小板输注适用于血小板计数<50 ×10⁹/L伴严重出血者｡但出现器官功能衰竭者，输注血小板需谨慎｡

联合肝素比单用替代疗法效果好，因此，主张肝素化输血，即一旦诊断为DIC，输注的所有血液成分都必须先肝素化（200~400 ml全血或成分血中加入肝素25 mg）。

抗纤溶治疗

DIC早期高凝状态时禁用抗纤溶药物，病情发展并出现纤溶亢进时，宜在肝素化基础上慎用纤溶抑制剂，可能有助于DIC的预后。常用药物为6氨基己酸（EACA），剂量为0.08~0.12g/kg，缓慢静注或稀释后静滴，可采用对羧基卞胺（PAMBA）或氨甲环酸。