ASCO2023最新进展| 靶向BCMA、GPRC5D和FcRH5的双特异性抗体治疗多发性骨髓瘤

       靶向BCMA、GPRC5D和FcRH5的几种双特异性抗体目前正在既往接受过大量治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者中进行探索。Teclistamab已于2022年获得FDA批准用于治疗复发/难治性MM（RRMM），而elranatamab、linvoseltamab、F182112、talquetamab和cevostamab目前正处于临床研究阶段。近日，郑州大学第一附属医院宋永平教授团队对2023 ASCO年会公布的双特异性抗体治疗MM的最新进展进行了总结，医脉通特整理如下，以飨读者。

      MM领域双特异性抗体的特征如表1所示，2023 ASCO年会更新的相关临床研究数据如表2所示。

表1

表2

NO.01 靶向BCMA和CD3的双特异性抗体

Teclistamab

Teclistamab是首个获批用于治疗RRMM的靶向BCMA和CD3的双特异性抗体(表1)。在MajesTEC-1研究的长期随访中（表2），Teclistamab单药治疗后，43%的RRMM患者获得完全缓解（CR）或严格CR，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为12.5个月和21.9个月。第一阶段达到≥部分缓解（PR）或第二阶段达到≥CR的患者可从QW（每周1次）转换为Q2W（每2周1次）。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率分别为72%和3%，另有6例患者发生治疗相关死亡。3/4级中性粒细胞减少和淋巴细胞减少的发生率分别为65%和33%。52%的患者发生了3/4级感染。

一项在既往接受过靶向BCMA和GPRC5D治疗的RRMM患者中进行的teclistamab的回顾性分析显示（表2），患者的总缓解率（ORR）为60%（9/15），中位随访1.3个月时接受靶向BCMA治疗的亚组的ORR为50%（5/10）。CRS和神经毒性发生率分别为41%和13%。

MajesTEC-9研究目前正在招募RRMM患者，以比较teclistamab单药治疗与泊马度胺+硼替佐米+地塞米松或卡非佐米+地塞米松的疗效。

Elranatamab

Elranatamab是靶向BCMA和CD3的人源化双特异性抗体（表1）。在MagnetisMM-3研究中（表2），123例RRMM患者接受了Elranatamab单药治疗，中位随访12.8个月时，患者的客观缓解率和CR率分别为61%和31.7%，1年缓解持续时间（DOR）率、PFS率和OS率分别为74.1%、57.1%和62.0%。Elranatamab（静脉注射）采用分阶段给药的方式，目标剂量为76mg，QW。接受6个周期治疗、达到PR且持续2个月以上的患者的剂量改为76mg，Q2W。3/4级感染包括COVID-19肺炎（10.6%）、肺炎（7.3%）和脓毒症（6.5%）。

MagnetisMM-6研究（比较elranatamab+达雷妥尤单抗+来那度胺和达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松治疗不适合移植的新诊断MM[NDMM]患者的疗效）和MagnetisMM-7研究（比较自体造血干细胞移植[ASCT]后elranatamab和来那度胺单药治疗NDMM患者的疗效）正在积极招募患者中。

Linvoseltamab

LINKER-MM1研究探索了linvoseltamab单药治疗RRMM的疗效（表2），200mg组在中位随访2.3个月时ORR为64%（n=58），50mg组在中位随访4.7个月时ORR为50%（n=104）。CRS发生率分别为37%（200mg组）和53%（50mg组），≥3级ICANS发生率分别为2%（200mg组）和1%（50mg组）。26%（200mg组）和31%（50mg组）的患者发生了≥3级感染。

F182112

一项I期研究探索了RRMM患者接受F182112静脉给药的疗效（表2），中位随访3.1个月，患者的ORR为43.8%（7/16）。CRS仍然是最常见的不良事件（81%的患者发生）。3/4级淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率分别为69%、44%和50%。

NO.02 靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体

Talquetamab

Talquetamab是一种靶向GPRC5D和CD3的first-in-class双特异性抗体（表1）。MonumenTAL-1研究探索了RRMM患者皮下注射talquetamab的疗效（表2），在0.4mg/kg QW、0.8mg/kg Q2W和既往接受过T细胞重定向治疗的队列中，中位随访时间分别为14.9个月、8.6个月和11.8个月，ORR分别为74%、73%和63%。CRS和ICANS发生率分别为79%、75%、77%和11%、11%、3%。3/4级感染发生率分别为22%、16%和26%。

RedirecTT-1研究探索了talquetamab联合teclistamab在RRMM患者中的疗效（表2），患者的ORR为84%，中位随访14.4个月时，34%的患者达到CR（包括≥CR）。81%的患者发生CRS，1例患者发生ICANS。75%的患者发生3/4级中性粒细胞减少。

TRIMM-2研究探索了talquetamab联合达雷妥尤单抗治疗RRMM患者的疗效，最新更新的数据显示，65例患者的ORR和CR（≥CR）率分别为78%和45%。12个月OS率为93%，中位PFS为19.4个月。最常见的不良事件为CRS（78%），5%的患者发生ICANS，22%的患者发生≥3级感染。

NO.03 靶向FcRH5和CD3的双特异性抗体

Cevostamab

Cevostamab是一种靶向FcRH5和CD3的双特异性抗体（表1），目前正在既往接受过靶向BCMA治疗（包括抗体药物偶联物、CAR-T细胞以及双特异性抗体）的RRMM患者中评估疗效。

NO.04 总结

      总体来看，目前针对MM的双特异性抗体大多靶向BCMA，而靶向其他抗原（GPRC5D和FcRH5）的双特异性抗体正在探索中。Teclistamab在既往未接受过靶向BCMA治疗的RRMM患者中表现出深度和持久的缓解，此外，既往接受过靶向BCMA治疗的RRMM患者也可能从teclistamab中获益。目前，双特异性抗体单药或联合治疗正在RRMM或NDMM患者中进行探索。