托珠单抗注射液（皮下注射）关键研究解读——单药研究篇（第二期）

本期重点：托珠单抗注射液的皮下剂型在中国获批，关于该剂型的研究成为关注的热点，本期将为大家解读托珠单抗注射液皮下剂型在单药应用方面的研究。

1. MUSASHI研究1——Phase III Study of the Efficacy and Safety of Subcutaneous Versus Intravenous Tocilizumab Monotherapy in Patients With Rheumatoid Arthritis

皮下注射与静脉注射托珠单抗单药治疗类风湿关节炎患者的有效性和安全性的III期研究

研究目的：

针对合成/生物DMARDs治疗效果不佳的日本类风湿关节炎患者，评估皮下注射托珠单抗(TCZ-SC)单药治疗较静脉注射托珠单抗(TCZ-IV)单药治疗的非劣效性研究。

研究设计：

将符合纳排标准的类风湿关节炎（RA）患者按照1：1的比例被随机分为皮下注射托珠单抗162 mg q2w单药治疗或静脉注射托珠单抗 8mg/kg q4w单药治疗，持续24周。

主要终点:

使用18%的非劣效性界值，评估TCZ-SC与TCZ-IV在第24周时疾病活动(ACR20)缓解率提高20%的非劣效性。

研究结果：

★ 疗效：在第24周，两种给药方式间ACR20的应答率以及DAS28-ESR、CDAI、布尔标准的缓解率均类似，证明了TCZ-SC单药治疗较TCZ-IV单药治疗的非劣效性。药代动力学方面，24周内，TCZ-SC和TCZ-IV的血药浓度随时间始终保持相似。

★ 安全性：除注射部位不良事件（ISR）在TCZ-SC单药治疗组发生率较高以外，TCZ-SC单药治疗组和TCZ-IV单药治疗组的安全性相似。最常见的ISR为注射部位红斑，所有ISR都是轻微的，没有事件导致退出研究。鼻咽炎是最常见的感染事件。TCZ-SC单药治疗组中没有出现严重的超敏反应，包括过敏反应。TCZ-SC单药治疗组中抗TCZ抗体检测呈阳性的患者比例为3.5%，但患者没有出现ISR或缺乏疗效。

结论：

TCZ-SC 单药治疗显示出与 TCZ-IV 单药治疗相当的疗效和安全性。 TCZ-SC 可以为 RA 患者提供额外的治疗选择。托珠单抗 (TCZ) 的皮下制剂将大大有助于提高类风湿关节炎 (RA) 患者的生命质量因为它与静脉内制剂相比可以缩短时间管理和家庭管理。

文献：Atsushi Ogata.et al, Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Mar;66(3):344-54.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23983039/

2. MUSASHI研究2——Sustainable Efficacy of Switching From Intravenous to Subcutaneous Tocilizumab Monotherapy in Patients With Rheumatoid Arthritis

托珠单抗从静脉转皮下单药治疗类风湿关节炎患者的持续疗效

研究目的：

评估托珠单抗从静脉注射改为皮下注射单药治疗类风湿关节炎患者的疗效和安全性。

研究设计：

这篇研究是继上篇研究的一个扩展及持续性研究。为接受TCZ-SC 162mg q2w单药治疗或TCZ-IV 8mg/kg q4w单药治疗24周，完成MUSASHI研究的双盲期的患者，被纳入一项84周的开放标签扩展研究。所有患者均接受TCZ-SC 162mg q2w单药治疗，并在36周时评估IV转变为SC的疗效。研究评估标准包括疗效（DAS28-ESR、CDAI、ACR20）、安全性方面的评估。

研究结果：

★ 疗效：24周到36周期间DAS28-ESR、CDAI、ACR20/50/70的变化情况表明：在开放标签延长研究期内，TCZ-IV/SC、TCZ-SC/SC患者的疾病持续得到控制。从24周到36周，TCZ IV/SC组达到DAS28缓解患者的比例维持在62.5%，TCZ SC/SC组达到DAS28缓解患者的比例维持在50.0%~57.0%。在此期间，达到CDAI临床缓解(CDAI≤2.8)或低疾病活动度(CDAI>2.8~≤10)的患者比例保持不变。

该研究还分析了体重和BMI对于疗效的影响，在低体重亚组（<70kg）中，SC的疗效保持不变；高体重亚组（≥70kg）中SC疗效下降。当患者体重<70kg时，给药方案由IV变为SC后，临床缓解率保持不变；而当患者体重≥70kg时，临床缓解率从72.7%下降到27.3%。同样，在TCZ IV/SC 组中维持血清 TCZ 浓度≥1 ug/ml 的患者百分比在第 24 周时在任何体重类别中均无差异，而最重患者 (≥70 kg) 的百分比从第 24 周的90.9%下降到第36周的45.5%。相比之下，在 TCZ SC/SC 组中，最重患者类别（≥70 kg）的百分比从第 24 周40.0%在第 36 周达到83.3% 。表明转换后高体重患者可能无法维持TCZ的浓度，但如果一直应用的SC，可能不受太大影响。

★ 安全性：总体安全性两组之间没有差异。不会由于改变给药途径，而出现了新的严重安全问题。最常见的不良反应是感染，两组的不良事件总体发生率从第 24 周到第 36 周低于从0至24周，但注射部位反应发生率在IV/SC组转换后增加（从第 24 周到第 36 周）部位反应都是轻微的，没有患者为此退出。免疫原性方面，TCZ IV/SC组1例患者换药后新检出抗TCZ抗体，但是不影响对该患者的治疗持续有效；TCZ SC/SC组患者均未检出抗TCZ抗体。

结论：

大多数患者从TCZ-IV转换为TCZ-SC后，疗效能充分维持。在一些高体重（≥70 公斤）患者中，转换后临床疗效可能会降低；相比之下，低体重（<50公斤）患者转换后TCZ的谷浓度和疗效略有增加。由于 TCZ-SC 是一种固定剂量方案，为了维持疗效，每周一次的 TCZ-SC 给药可能有利于恢复对每两周一次的 TCZ-SC 反应不足的高体重患者的足够血清 TCZ 浓度。

文献：Atsushi Ogata.et al, Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Oct;67(10):1354-62.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25832859/

3. MUSASHI研究3——Longterm Safety and Efficacy of Subcutaneous Tocilizumab Monotherapy：Results from the 2-year Open-label Extension of the MUSASHI Study

托珠单抗皮下给药单药治疗的长期安全性和有效性：来自MUSASHI 2年开放标签扩展研究

研究目的：

评估皮下注射托珠单抗 (TCZ-SC) 作为类风湿关节炎 (RA) 患者长期单药治疗的安全性和有效性。

研究设计：

该研究同MUSASHI研究2相似，只是观察到更长时间（108w）的疗效和安全性。但在 OLE 期间，每4周监测一次疾病活动，研究者可以根据评估疗效，将给药间隔缩短至qw或延长至每 3 周一次 (q3w)。

研究结果：

在双盲期(0-24周)TCZ-IV单药组和TCZ-SC单药组的患者有相似的疗效，在达到ACR20/50/70应答，CDAI缓解，DAS28缓解或低疾病活动度的患者比例从24周持续保持到108周。接受TCZ-SC单药长期治疗的患者，ACR20/50/70应答率随时间推移，长期有效维持；DAS28-ESR平均值持续下降且稳定；DAS28-ESR缓解或低疾病活动度、CDAI缓解的患者比例随时间推移有所提高。

在该研究期间，有24 名患者接受了调整用药间隔为TCZ-SCqw；其中62.5%体重≥ 60 公斤。这些反应不足患者的平均体重高于总体患者人群的平均体重，并在给药间隔缩短 24 周后，DAS28-ESR得到改善；缩短给药间隔AE发生率与正常给药间隔是相当的。同样，在达到 DAS28-ESR 缓解后有26 名患者给药间隔改为q3w，并在从延长后的第 12 周到第 24 周，虽然TCZ 的中位浓度有所下降，但 DAS28-ESR 是保持不变的。

★ 安全性：TCZ-SC 单药治疗的总体安全性与 TCZ-IV 单药治疗相似；TCZ-SC的安全性随着时间的推移保持稳定。最常报告的 AE 是鼻咽炎、咽炎、上呼吸道感染、高胆固醇血症和注射部位红斑。108周内最常见的SAE是感染，包括肺炎、带状疱疹、肠胃炎和蜂窝组织炎。没有报告严重的超敏反应事件，包括过敏反应。TCZ-SC组患者试验中抗TCZ抗体检测呈阳性的比例为2.1%，在产生抗TCZ抗体后未出现疗效不佳或血清TCZ浓度降低的情况。

结论:

总体而言，在暴露108周后，治疗应答没有减弱。维持长期疗效是RA管理中的一个关键考虑因素，MUSASHI 研究的结果证实了长期TCZ-SC单药治疗良好的安全性和有效性。

文献：Atsushi Ogata.et al, J Rheumatol. 2015 May;42(5):799-809.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25834203/

4. TOZURA研究——Subcutaneous tocilizumab in rheumatoid arthritis: findings from the common-framework phase 4 study programme TOZURA conducted in 22 countries

托珠单抗皮下给药治疗类风湿关节炎：结果来自在22个国家开展的共同框架4期研究(TOZURA)

研究目的及设计：

该研究目的是评估 TCZ-SC 作为单药治疗或与 csDMARDs 联合治疗对 csDMARD 或TNFi治疗反应不足、或MTX初次治疗的中度至重度 RA 患者的疗效和安全性。TOZURA 是一个跨国、开放标签、单臂、通用框架、4 期研究计划。患者每周接受 TCZ-SC 162 mg，持续 24 周，由研究者自行决定作为单一疗法或与 csDMARD 联合使用。

研究结果：

24周内，两个治疗组间（TCZ-SC单药治疗组vs 联合csDMARD组），在DAS28-ESR、CDAI、ACR20/50/70/90应答率、EULAR应答率等疗效评价指标的达标情况来看，每个疾病阶段的患者比例相似，两个治疗组疗效相当。24周内，DAS28-ESR、CDAI、HAQ-DI等疗效评价指标的平均值变化情况表明，两个治疗组较基线均发生了显著下降，治疗效果良好。DAS28-ESR、CDAI、HAQ-DI等疗效评价指标变化的平均值在两个治疗组间无显著性差异，表明两个治疗组疗效相当。额外需要注意的是，中等体重患者(60-<100kg)及低体重患者(<60 kg)相比于高体重患者(≥100kg)，DAS28-ESR的平均下降幅度更大。

★ 安全性：整体的AE发生率，单药治疗组和联合治疗组之间的发生率相似，最常见的 AE是感染，鼻咽炎发生率最高。实验室检查方面，中性粒细胞减少：3 级或 4 级中性粒细胞减少症组间未观察到差异，4 级中性粒细胞减少症后未发生严重感染；转氨酶异常：ALT、AST升高（单药治疗组35.7-46.5%、联合组更高）；免疫原性：1.2%出现了治疗诱导的抗 TCZ 抗体，但患者均未出现过敏反应、严重的超敏反应或疗效丧失。

结论:

在22个国家的11项研究的共同框架中，该研究计划证实了TCZ-SC已知的疗效和安全性概况，单药治疗和与csDMARDs联合的效果相当；TCZ-SC 耐受性良好，安全性与已知的TCZ-IV一致，没有发现新的安全问题。

文献：Ernest Choy et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Mar 1;57(3):499-507.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29244149/

5. Efficacy and safety of subcutaneous tocilizumab in rheumatoid arthritis over 1 year: a UK real-world, open-label study（ACT-MOVE）

托珠单抗治皮下给药治疗类风湿关节炎超1年的疗效和安全性：来自开放标签的英国真实世界研究

研究目的及设计：

ACT-MOVE 研究是 TOZURA 计划的一部分，观察长达一年的疗效和安全性，患者接受 TCZ-SC 162mg 每周一次，持续 52 周，作为单一疗法或与 csDMARDs 一起使用。

研究结果：

单药治疗组和联合治疗组从基线到第52周，DAS28-ESR评分、CDAI 评分、SDAI评分、CRP血清浓度、ESR血清浓度较基线均呈现持续下降趋势。疗效评估指标的变化表明，单药治疗组和联合治疗组疗效相当。在所有患者中，对比24周和52周的疗效评价指标，DAS28-ESR、CDAI、SDAI、ACR20/50/70、EULAR均得到改善。自基线至52周，患者的28个关节肿胀和28个关节压痛减少>75%；单药治疗组和联合治疗组的数据变化相似，疗效相当。此外，从基线至第52周，疾病活动度、RA相关疼痛、HAQ-DI（健康评估问卷调查-功能障碍指数）评分、FACIT-F（慢性病治疗的功能评估—疲劳）评分等指标均得到持续改善。

★ 安全性：单药治疗组和联合治疗组的总平均 TCZ-SC 暴露时间分别为321.6天和310.4天。

大多数AE为轻中度，最常见的AE为感染，鼻咽炎依然是最常报告的单独AE事件，以及注射部位最常见的AE是皮疹。

结论:

ACT-MOVE 的研究结果证明在真实治疗环境下，超过1年的TCZ-SC的有效性和耐受性得到了证实：无论是单药治疗还是联合csDMARDs治疗，TCZ-SC的疗效相似；安全性与之前发表的文献中描述的一致。

文献：John D Isaacs et al. Rheumatol Adv Pract. 2019 Apr 19;3(1):rkz010.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31431998/

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