KTd序贯ASCT和巩固维持治疗在对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性：ALLG MM17试验结果

       随着大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）方案的进展以及新型药物的出现，多发性骨髓瘤（MM）患者的远期生存显著改善。既往研究表明，非常好的部分缓解（VGPR）或更深程度的缓解以及微小残留疾病（MRD）阴性与患者生存改善显著相关。蛋白酶体抑制剂（PI）联合免疫调节药物（IMID）使初诊MM患者获得了更深的缓解和更长的生存。研究者进行了一项研究，探索了在含硼替佐米诱导治疗失败后、适合移植的初诊MM患者中，卡非佐米+沙利度胺+地塞米松（KTd）挽救疗法序贯ASCT和巩固维持治疗的疗效和安全性。

研究方法

ALLG MM17试验是一项多中心单臂临床研究，该试验纳入的患者为硼替佐米初始诱导治疗失败的、适合移植的、初诊MM患者。初始诱导治疗失败包括次优缓解（SOR）和首次诱导治疗方案耐药（1REF）。SOR定义为2个首次诱导周期后缓解程度低于最小缓解（MR）或4个首次诱导周期后缓解程度为部分缓解（PR）及以下。1REF即原发耐药，定义为诱导治疗后60天内出现疾病进展。

一个治疗周期28天，纳入的患者接受4个周期的KTd挽救治疗，该方案具体为每个周期的第1、2、8、9、15和16天静注卡非佐米，第1天和第2天剂量为20mg/m²/天，从第8天起剂量为56mg/m²/天；沙利度胺每周期每天100mg；地塞米松每周期的第1、2、8、9、15和16天，20mg/天。4周期治疗后，未达到完全缓解（CR）的患者额外接受2个周期的KTd方案，序贯ASCT。巩固治疗于ASCT后第100天开始，具体为2个周期的KTd方案，然后是Td方案，直至疾病进展（PD）、不可耐受的毒性事件或Td方案达到10个治疗周期。主要终点是KTd挽救治疗的总缓解率（ORR）以及KTd序贯ASCT的耐受性和安全性。

研究结果

患者基线特征

该试验共纳入了2016年9月至2018年4月就诊于澳大利亚6家医疗中心的50例MM患者。纳入患者的平均年龄为58岁，76%为男性，24%的ISS分期为3期，32%的细胞遗传学特征为高危（HR）或超高危（UHR），30%为1REF，70%为SOR。2例患者的疾病状态未知，9例患者的细胞遗传学特征未知。具体基线特征如表1。

表1.纳入患者的基线特征

患者疗效和生存结果

在所有患者（n=50）中，44（88%）例患者接受了≥4个周期的KTd挽救治疗，其中5例患者达到了免疫固定电泳结果阴性的CR，并序贯ASCT。在意向治疗人群（ITT）中，患者接受4个周期KTd挽救治疗后的ORR为78%（95%CI：64.4–87.1%）。未达到CR患者额外接受了2个周期的KTd方案，但获益并不显著，仅有2例患者达到了免疫固定电泳结果阴性的CR。在ITT人群中，4周期KTd方案后患者的CR率为16%，序贯ASCT和巩固治疗后CR率达到了54%，后续治疗显著提高了患者的缓解率。在ITT人群中，KTd挽救治疗后、ASCT后、KTd巩固治疗后和Td巩固治疗后的下一代流式MRD阴性（<10-5）的患者比例分别为24%、36%、40%和34%；在可评估患者中，上述比例分别为31%、56%、59%和65%。疗效结果和MRD阴性结果具体如图1。

图1.意向治疗人群的疗效结果（上）；意向治疗人群和可评估人群的MRD阴性结果（下）

12、24和36个月无进展生存（PFS）率分别为80%（95%CI:66–88.7）、68%（95%CI:53.1–79）和64%（95%CI:49–75.5），12、24和36个月总生存（OS）率分别为88%（95%CI:75.2–94.4）、82%（95%CI:68.2–90.2）和80%（95%CI:65.8–88.6），具体结果如图2。随访结束时，中位PFS和OS未达到。ISS分期高危和细胞遗传学特征不良与PFS和OS减少相关。ASCT前和KTd巩固治疗后的MRD阴性与患者的PFS改善相关。随访期间10例患者死亡，其中8例死于PD。

图2.患者PFS（A）和OS（B）结果

安全性结果

18例患者中止治疗，主要原因为PD。4例患者因不良事件（AE）退出研究，2例死于败血症和继发恶性肿瘤。3级和≥4级AE发生率分别为32%和10%。常见的任何级别AE包括上呼吸道感染（56%）、周围神经病变（42%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、呼吸困难（28%）、疲劳或嗜睡（28%）和便秘（28%）。整体而言，KTd方案具有良好的耐受性。

研究结论

     该临床试验表明，在含硼替佐米诱导治疗失败的适合移植的MM患者中，KTd挽救治疗能改善缓解率和MRD阴性率，序贯ASCT和巩固治疗能够进一步改善此类患者的缓解深度，从而延长PFS和OS。