中国之声｜张晓辉教授团队：异基因造血干细胞移植后确诊脓毒症患者的短期和长期死亡风险预测模型

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统疾病的一种重要措施。但接受allo-HSCT的患者可能会出现危及生命的移植后并发症，如严重感染和移植物抗宿主病（GVHD）。既往研究报道移植后患者的血流感染（BSI）的发生率为9.2-29.5%，而且脓毒症仍是接受allo-HSCT患者入住重症监护室（ICU）的重要原因之一。然而，与allo-HSCT后脓毒症死亡相关的危险因素尚未明晰，目前也没有用于评估allo-HSCT后脓毒症患者的长期和短期生存的预测工具。基于此，北京大学人民医院张晓辉教授团队结合了临床特征和实验室化验结果，开发了用于allo-HSCT后脓毒症患者的生存预测系统。

01研究方法

该回顾性研究纳入了2012年-2021年于北京大学人民医院接受allo-HSCT并确诊了脓毒症的成人患者。模型开发队列纳入了就诊于2018年-2021年的287例患者，外部验证队列纳入了2012年-2017年的337例患者。中性粒细胞和血小板植入的定义为连续3天中性粒细胞计数≥0.5×10⁹/L的连续7天血小板计数≥20×10⁹/L。生存时间记录起始于allo-HSCT后脓毒症确诊时。主要结局是模型开发队列和验证队列中的14天和6个月死亡率。

02研究结果

患者临床特征

模型开发队列（n=287）和外部验证队列（n=337）患者的基础疾病、移植时间、脓毒症确诊前住院时间、急性和慢性GVHD发病率、SOFA评分和第3天实验室化验结果等临床特征均相当（p>0.05）。与模型开发队列相比，验证队列的男性患者较多（p=0.035），移植后确诊脓毒症的年龄较低（p=0.003），接受单倍体相合移植的患者较多（p=0.028），接受改良白消安/环磷酰胺（BU/CY）+抗胸腺球蛋白（ATG）预处理方案患者较多（p<0.001）。

400例（64.1%）患者通过血培养鉴定出了感染病原体，其中372例患者感染1种病原体，22例感染2种病原体，5例感染3种病原体，1例患者感染4种病原体。革兰氏阴性杆菌是最常见的病原体，包括大肠杆菌171例，肺炎克雷伯杆菌67例，铜绿假单胞杆菌29例。屎肠球菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是最常见的革兰氏阳性菌。4例患者血真菌培养阳性。在病原体被确定的患者中，多重耐药（MDR）发生率为86.8%（347/400）。在模型开发队列中，MDR与6个月（p=0.190，OR=0.604，95%CI：0.284–1.284）和14天死亡率并不显著相关（p=0.185，OR=0.495，95%CI：0.175–1.400）。两个队列患者的具体临床特征如表1。

表1.两个队列患者的临床特征

预测模型的构建

模型开发队列的多因素分析最终确定了6个月死亡率相关的7个独立危险因素，具体为≥2级急性GVHD（p<0.001；OR，4.219；95%CI，1.953–9.113）、慢性GVHD（p=0.004；OR，5.632；95%CI，1.723–18.409），总胆红素≥1.5倍正常值上限（正常值上限为31.5μmol/L；p=0.001；OR，2.979；95%CI，1.546–5.741），乳酸脱氢酶（LDH）≥250U/L（p=0.002；OR，2.719；95%CI，1.459–5.068）、肾功能不全（p=0.002；OR，3.889；95%CI，1.671–9.054）、呼吸衰竭（p<0.001；OR，9.333；95%CI，3.383–25.748）和急性心衰（p=0.031；OR，3.657；95%CI，1.127-11.863）;此外确定了14天死亡率相关的6个独立危险因素，具体为慢性GVHD（p=0.016；OR，5.392；95%CI，1.364–21.325），C反应蛋白≥150mg/L（p=0.002；OR，4.828；95%CI，1.826–12.765），LDH≥400U/L（p<0.001；OR，8.296；95%CI，3.073–22.399）、呼吸衰竭（p=0.020；OR，3.370；95%CI，1.215–9.350）、神经系统功能障碍（p=0.036；OR，3.579；95%CI，1.088–11.767）和凝血功能障碍（p<0.001；OR，16.368；95%CI，4.778–56.076）。6个月和14天死亡率的多因素分析结果如表2。

表2.6个月死（上）和14天死亡率（下）相关因素的多因素分析结果

依据模型开发队列的独立危险因素的回归系数，研究者对每个独立危险因素进行了评分，从而建立了6个月和14天的预后模型。随着风险评分的增加，6个月和14天死亡风险也升高，具体结果如图1。

图1.6个月（A）和14天（B）预后评分与死亡风险的关系分布图

预后模型的验证

研究者执行了1000次bootstrap内部验证和临时外部验证。模型开发队列和验证队列预测6个月死亡率的曲线下面积（AUC）分别为0.857（95%CI，0.813-0.901）和0.906（95%CI，0.873-0.940），预测14天死亡率的AUC分别为0.899（95%CI，0.837-0.960）和0.903（95%CI，0.864-0.943）。校准分析也证明了，该模型对allo-HSCT后脓毒症患者6个月和14天死亡风险的预测与实际情况的一致性良好。

03研究结论

该研究是allo-HSCT后确诊脓毒症患者的预后模型构建的首次探索。该预后系统经过内部和外部验证，能够准确地评估此类患者6个月和14天的死亡风险，而且模型中纳入的因素可在脓毒症确诊的早期阶段获得，因此该模型能够早期识别并及时治疗死亡风险高的allo-HSCT后脓毒症患者。

张晓辉 教授

北京大学人民医院教授，主任医师，博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任

北京大学血液病研究所副所长

中华医学会血液学分会副主任委员、造血干细胞应用学组组长