沃有泌方 | 运筹帷幄之中，决胜千里之外：纳武利尤单抗尿路上皮癌术后辅助治疗安全性良好

近年来，肿瘤治疗的历史迎来了分水岭时刻，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗引领尿路上皮癌进入一个崭新时代。越来越多的患者从免疫治疗中获益，延长了生存期（OS）和无病生存期（DFS）。与此同时，ICI的不良反应也得到临床医生越来越多的关注。2023年伊始，纳武利尤单抗成为中国首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌术后辅助治疗的PD-1抑制剂。正值夏阴浓，上市已半年的纳武利尤单抗在最新的临床研究及实践中均验证了产品的疗效和安全性。

为此，我们诚邀西安交通大学第一附属医院范晋海教授、四川大学华西医院张朋教授、北京大学第一医院虞巍教授参与「沃有泌方」专家访谈系列节目，大咖云集，共话纳武利尤单抗在尿路上皮癌术后辅助治疗中的安全性。

Q1 尿路上皮癌诊疗现状

01:09-08:01

Q2 纳武利尤单抗新适应症获批的意义

08:02-15:11

Q3 免疫相关不良反应的发生机制及特点

15:12-21:38

Q4 纳武利尤单抗术后辅助治疗的安全性

21:40-31:06

荆棘载途

尿路上皮癌需求探索不止

我国尿路上皮癌高发，发病率约为5.5/10万~5.8/10万人¹。国际癌症研究机构数据显示，未来20年，我国尿路上皮癌发病和死亡率将呈持续上升趋势，患者面临严峻生存危机²。张朋教授指出，尿路上皮癌最常见的症状是无痛性、间断性、全程肉眼血尿，少数患者仅为镜下血尿。部分患者由于肿瘤刺激或阻塞膀胱颈可引起尿频、尿急、尿痛等下尿路刺激症状。还有的患者因为肿瘤阻塞输尿管或肾盂输尿管连接部，可引起肾盂输尿管扩张积水，出现腰部酸痛、肾功能受损。

肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC）与非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（NMIBC）的治疗原则及预后不同。张朋教授提到，MIBC在行根治性膀胱切除术后，可能会面临高复发风险，这部分患者的临床结局较差。所以针对高复发风险的患者，如手术切缘阳性（R1切除）、行新辅助化疗术后且病理分期≥ypT2、未行新辅助化疗且术后病理分期≥pT3、淋巴结阳性，临床医生应予以高度重视。

范晋海教授也指出，接受根治性切除术的高危MIBC患者的复发率较高，5年生存率较低，目前以化疗为代表的治疗手段疗效有限，临床仍需探索更多术后辅助治疗的策略。基于此，范晋海教授特别提到，CheckMate-274研究的亮眼成果为术后辅助治疗提供了新的解决方案。今年AUA大会公布的最新研究结果显示³，在ITT人群中，纳武利尤单抗的中位DFS翻倍，延长至22个月；在MIBC亚组人群中，纳武利尤单抗的中位DFS是对照组的3倍，长达25.6个月。

“沃”与争锋

纳武利尤单抗在尿路上皮癌全程管理中地位凸显

为进一步巩固根治性膀胱切除术的疗效，临床需要对术后复发转移风险较高的尿路上皮癌患者开展辅助治疗。过去30年最主要的辅助治疗手段是以铂类为基础的化疗，但化疗对人体的正常细胞有一定的毒副作用，尤其是术后患者身体虚弱，按时接受辅助化疗的概率较低。虞巍教授回顾了他们中心的情况：按照传统意义的术后辅助化疗时机，仅有10%左右的患者能够接受该方案，所以辅助化疗临床可操作性差，目前仍缺乏高水平的循证医学证据。

虞巍教授表示，纳武利尤单抗是首个且目前唯一经全球III期临床研究证实，用于尿路上皮癌辅助治疗可显著降低患者术后复发风险的PD-1抑制剂，为医生和患者提供了一个不仅能延缓复发和转移，而且不良反应小的药物。CheckMate-274研究为免疫辅助治疗提供了高级别的循证学证据，树立了尿路上皮癌辅助治疗的新标准。虞巍教授认为，CheckMate -274研究可以被视为一个起点，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗是尿路上皮癌全程管理的重要基石。基于该研究展现的获益情况，多种治疗手段的联合治疗将成为临床探索热点和必然趋势。

范晋海教授总结道，患者手术恢复情况及术后并发症可能会限制辅助化疗的应用，而纳武利尤单抗的上市打破了辅助治疗的现有困境，开启了全程管理治疗新篇章。免疫时代的到来给尿路上皮癌的治疗方式带来了巨大的变化，未来，在多学科协作诊疗（MDT）的参与下，ICI与抗体偶联药物（ADC）等联合治疗新策略，将为尿路上皮癌二线及三线治疗注入新动能。

未来可期

免疫治疗精准突击且安全性可控

免疫治疗前景广阔，尤其是CheckMate -274研究结果公布以后，为尿路上皮癌术后辅助治疗提供了全新方法。当然，随着免疫治疗在越来越多的临床试验、瘤种、人群中取得长期的生存和持久的应答，人们对它的毒副反应的关注度也逐渐增加。张朋教授认为免疫相关的不良反应（irAE）的发生机制有以下几方面：①破坏原有的免疫耐受平衡，使自身免疫加强；②肿瘤细胞在治疗中释放宿主抗原，发生抗原交叉呈递；③引发自身免疫反应，免疫细胞释放炎性介质导致组织免疫损伤；④ICI的脱靶效应；⑤微生物的促炎作用，使ICI治疗中促炎作用加剧。

张朋教授表示，经过七年不断地摸索与积累，肿瘤内科和外科医生对irAE的识别及处理已有一定经验。相比化疗，免疫治疗引起的不良事件，整体来说发生率相对偏低，临床可控，经及时处理大多可逆。

范晋海教授总结道，不同的ICI引发的毒副作用有细微区别，这也带来了不良反应管理上的差别。因此，掌握irAE的处理及预防对于尿路上皮癌的治疗具有重要意义。与此同时，irAE管理迫切需要多学科合作，广泛开展学术交流，从而有效指导临床医生做出正确的决策。

“沃”领未来

纳武利尤单抗铸就尿路上皮癌用药安全长城

在2023 ASCO-GU大会上，研究者以口头报告的形式发布了CheckMate-274的三年随访数据，虞巍教授对安全性数据进行了重点解读：在全人群中，纳武利尤单抗组和对照组患者发生3~4级治疗相关不良事件的比例分别为18.2%和7.2%，与初步分析结果保持一致，未观察到新的安全性信号，不良反应在可控范围内⁴。针对可能出现不良反应的这部分人群，如何才能把风险降到最低？对此，虞巍教授认为，临床医生应通过MDT模式，加强辅助免疫治疗患者的安全性管理，在兼顾生活质量和安全性同时，控制肿瘤的发展，延长生存时间。例如，加强并巩固患者的健康教育，鼓励患者主动与医生沟通；定期监测患者的甲状腺、肾上腺功能等。虞巍教授最后强调，免疫治疗的整体安全系数要明显优于化疗，使用免疫治疗的患者安全性与耐受性良好。

范晋海教授也提到了CheckMate-274研究的安全性数据，他表示纳武利尤单抗的3~4级的不良反应发生率不到20%，其安全性优势是显著临床获益的重要组成部分。临床实践发现，尿路上皮癌术后辅助治疗优于晚期一线或者二线治疗，这也提示我们，积极倡导将免疫治疗的关口前移，应用于更前线的治疗阶段和更早期的尿路上皮癌患者，是未来的新突破口和发展方向。范晋海教授最后补充道，在日常接受ICI时，临床医生更要注意加强不良事件的全程管理，提高患者的用药依从性，将疗效的“优势”转化为生存和获益的“胜势”。