高度复杂核型是维奈克拉联合方案治疗CLL患者的独立预后因素

      在接受化学免疫疗法（CIT）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，复杂核型与较差的结局相关，而在基于维奈克拉的联合治疗中，复杂核型对预后的影响仍有争议。Moritz Fürstenau教授及其团队对CLL患者核型的复杂性进行了前瞻性分析，在III期GAIA/CLL13试验中评估了复杂核型（≥3个染色体畸变[CA]，CKT）和高度复杂核型（≥5个CA，hCKT）以及特定畸变对接受CIT或基于限时维奈克拉治疗的未经治疗且无TP53畸变的患者的影响。该研究对926例患者中的895例（96.7%）进行了染色体核型分析，其中153例（17%）为CKT，43例（5%）为hCKT。在CIT组中，CKT与较短的无进展生存期（PFS）（HR，2.58；95% CI，1.54-4.32；P<0.001）和总生存期（HR，3.25；95% CI，1.03-10.26；P=0.044）相关。通过维奈克拉治疗组的多变量分析发现，hCKT（HR，1.96；95% CI，1.03-3.72；P=0.041）是PFS的独立不良预后因素，而CKT不是。在维奈克拉治疗组中，易位（不平衡和/或平衡）的存在也与较短的PFS独立相关。CIT导致了额外的CA（平均CA：2.0-3.4；从基线至CLL进展），而在基于维奈克拉的治疗后，核型的复杂性保持稳定（两个时间点均为2.0个CA）。研究结果表明，高度复杂核型和易位是维奈克拉联合治疗的不良预后因素。该研究结果支持将核型分析纳入CLL的标准诊断检查，因为它可以识别出治疗结局不良的高风险患者，从而改善患者预后。

来自澳大利亚的Stephen P. Mulligan教授围绕该研究进行了评述。Moritz Fürstenau教授及其团队开展的GAIA/CLL13研究分析了895例患者的常规核型谱对CLL预后的影响。Stephen P. Mulligan教授表示，20世纪80年代，Catovsky、Juliusson等人首次认识到核型在CLL中的重要性，当时用于染色体显带分析的效率低。

Döhner等人于2000年发表了CLL的荧光原位杂交（FISH）研究，该研究描述了4种基因组异常（13q-、+12、11q-和17p-）的影响，并且对CLL产生了持续20年的关键影响。FISH是大多数临床试验中唯一使用的染色体评估方法，也是包括国际CLL研讨会（iwCLL）在内的许多CLL指南推荐的唯一技术。

这4个基因靶点既常见又重要，随着标准核型分析的改进以及基因组微阵列的出现，研究者们清楚地认识到CLL中常见的染色体畸变范围是广泛的。但对于对它们的生物学或预后相关性知之甚少。值得注意的是，在CKT的畸变数量在慢慢增加，最初的定义为≥3个CA，但最近Baliakis等提出，≥5个CA的CKT意义更加重大。很少有研究者关注个体的畸变以及每种畸变对预后的影响程度。许多“CKT”患者伴有17p缺失，17p缺失是畸变的其中之一，因此很难区分“CKT效应”和17p缺失。该研究排除了17p缺失和TP53突变，明确显示出CKT的影响与TP53功能障碍无关。与几乎所有临床试验一样，该试验仅纳入了需要治疗的进展期CLL患者。

GAIA/CLL13临床试验比较了CIT和3种维奈克拉的联合方案。中位观察时间为38.8个月。该研究最初关注CKT的状态，采用从CA≤2的“非复杂”（nCKT）到CA≥3的“复杂”分层。后者又分为3-4个的“中间CKT”（iCKT）和≥5个的“高CKT”（hCKT）（图1）。所有治疗组的hCKT比例均较低，但CIT治疗组略高。CKT不影响总缓解率，而在接受CIT治疗时，CKT的微小残留病（MRD）阴性率较低，而在使用维奈克拉方案治疗时则无此情况。在接受CIT治疗的患者中，iCKT和hCKT组的PFS均不良，而在维奈克拉治疗组中，只有hCKT组的结局较差。对于CIT方案和维奈克拉联合方案，这一情况仅发生于免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变的患者（未突变的CLL[U-CLL]），在IGHV突变型（突变型CLL[M-CLL]）中，CKT无统计学意义。

图1

部分CKT患者（约2.3%）具有显著良好结局，“triple三染色体”患者（常为+12、+18和+19，更精确地为+12伴+18和/或+19；以及所有M-CLL）。CIT方案与维奈克拉方案有许多相似之处，也有一些不同之处。在这两种疾病中，未突变的IGHV、CKT（VS 无CKT）和β2M的结局较差，而13q-的结局较好。其他因素也有值得注意的差异。年龄对维奈克拉治疗方案无影响，但随着CIT方案的转换，维奈克拉治疗方案的不良反应在65岁时增加。11q-是公认的会对CIT治疗产生不良影响，但对维奈克拉方案无显著意义。CIT组中许多畸变的数量太小，无法进行统计分析。

CLL有克隆进化的风险，出现额外的不良核型可能会产生更多难治性疾病，而这些疾病可能是由治疗驱动的。迄今为止，只有少数患者发生疾病进展，需要二线治疗的患者更少。然而，获得较高CKT水平和17p-水平的CIT患者较多。本研究排除了17p-和tp53突变患者，但在真实世界中，患者的情况是更加复杂的。

这篇文章很好地证明了核型在CLL中的重要性，无论是接受CIT治疗，还是基于维奈克拉的治疗方案。该研究的患者例数不到900例患者，不足以评估和了解发生率较小的核型。染色体核型分析必须纳入CLL临床试验，尤其是样本数量较大的临床试验。此外，染色体核型分析可以改善患者的预后和预期，因此应纳入所有CLL患者的标准诊断检查。