国际视角｜免疫检查点抑制剂在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中的应用以及挑战

    原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，主要好发于年轻女性，虽然形态学上与弥漫性大B细胞淋巴瘤相似，但基因组学研究表明PMBCL与经典霍奇金淋巴瘤有更多相似之处，特别是9p24.1位点频繁扩增或易位，导致程序性死亡配体1和程序性死亡配体2的过表达。这些遗传学特征为在PMBCL中探索程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂的应用提供了理论基础，同样，对于预后较差的复发/难治性（R/R）患者，可选择的治疗方案也非常有限。在Ib期KEYNOTE-013研究（NCT01953692）中，接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗的R/R PMBCL患者达到了41%的客观缓解率（ORR）和持久缓解（中位缓解持续时间[DOR]，随访11.3个月后未达到[范围，3.4-27.4]），支持帕博利珠单抗可能成为这些患者的治疗选择。随后进行的开放标签、II期KEYNOTE-170研究（NCT02576990）在53例R/R PMBCL患者中评估了帕博利珠单抗的疗效，中位随访12.5个月时，患者的ORR为45%（完全缓解[CR]率为13%），未达到中位DOR。基于这些研究，FDA批准帕博利珠单抗用于既往接受过≥2线治疗的R/R PMBCL患者。

     由于PMBCL是一种侵袭性恶性肿瘤，几乎没有挽救治疗方案，因此帕博利珠单抗治疗患者的长期预后仍然是一个严峻的临床问题。Pier Luigi Zinzani教授等人报告了KEYNOTE-170研究的最终分析结果，提供了帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL患者的疗效和安全性数据。先前的II期KEYNOTE-170研究表明，在自体造血干细胞移植（ASCT）后疾病进展或不适合ASCT的R/R PMBCL患者中，帕博利珠单抗200mg每3周给药1次，最长35个周期（约2年）具有有效的抗肿瘤活性和可接受的安全性。研究终点包括ORR、无进展生存期（PFS）、DOR、总生存期（OS）和安全性。在这项最终分析中，中位随访48.7个月（范围，41.2-56.2），患者的ORR为41.5%（CR率，20.8%；部分缓解[PR]率，20.8%），中位DOR未达到，在数据截止时，达到CR的患者均无疾病进展。中位PFS为4.3个月，4年PFS率为33.0%，中位OS为22.3个月，4年OS率为45.3%。在数据截止时，30例患者（56.6%）发生了任何级别的治疗相关不良事件（AE），最常见的是中性粒细胞减少症、虚弱和甲状腺功能减退。22.6%的患者发生3/4级治疗相关AE，无5级AE发生。研究结果表明，经过4年随访，帕博利珠单抗继续为R/R PMBCL患者提供持久缓解，在长期生存获益方面具有前景，且安全性可接受。

    美国威尔康奈尔医学院Lisa Giulino-Roth教授围绕该研究发表了评述。在本文中，Pier Luigi Zinzani教授等人报告了KEYNOTE-170研究的最终随访数据，中位随访48.7个月（图1）。

图1

该研究纳入了年龄≥18岁的R/R PMBCL患者，这些患者在ASCT后疾病进展/不适合ASCT，并且既往接受过至少2种治疗。给药方案为帕博利珠单抗200mg，每3周静脉给药一次，最长2年，24%的患者完成了全部2年的治疗。患者的ORR为41.5%（CR率：20.8%），4年PFS率和OS率分别为33%和45%。22.6%的患者发生3/4级AE，7.5%的患者因AE停止治疗。6例患者共发生9起免疫介导AE，其中1例为3/4级肺炎。该研究安全性结果令人鼓舞，然而，未来仍需更大队列的研究来探索该人群的全部AE。

Lisa Giulino-Roth教授表示，该研究的几个关键发现将为PMBCL的治疗决策提供参考：首先，有相当一部分患者从PR转为CR（初始PR的18例患者中有7例），所有患者的中位至CR时间为2.7个月（2.0-5.5个月），这提示初始PR的患者应在密切观察下继续治疗；其次，在达到CR的11例患者中，在未进行巩固性干细胞移植或其他治疗的情况下，所有患者在数据截止时仍处于CR状态，这在既往接受过大量治疗的患者（既往接受过中位3种治疗；范围，2-8）中是很好的结果；最后，在一项事后分析中，原发难治性患者（n=16）的结局较差，ORR为25%，没有患者达到CR，对于这部分高危患者人群可能需要帕博利珠单抗单药治疗之外的其他治疗。

该研究明确了免疫检查点抑制剂在PMBCL三线治疗中的作用，那么下一个重要问题就是免疫检查点抑制剂在PMBCL二线甚至一线治疗中的作用。疾病局限于纵隔患者的二线治疗标准方案包括化疗，随后进行ASCT和/或放疗，CD19 CAR-T细胞疗法在R/R PMBCL中也显示出疗效，但CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的重要研究仅纳入了少数PMBCL患者，因此CAR-T治疗在R/R PMBCL中的作用尚不明确。目前，免疫检查点抑制剂应用于PMBCL二线治疗的具体情况仍不清除，未来需要进一步研究。此外，对于在一线化学免疫治疗中联合免疫检查点抑制剂的探索也很有意义，这可能会改善患者的生存并减少需要放疗的患者数量。Lisa Giulino-Roth教授团队正在开展一项随机III期研究（NCT04759586），探索了在标准治疗基础上加用纳武利尤单抗治疗既往未接受过治疗的PMBCL患者的疗效，以明确免疫检查点抑制剂在PMBCL一线治疗中的作用。

总之，该研究提供了迄今为止支持在PMBCL中使用免疫检查点抑制剂的最有力证据，确立了免疫检查点抑制剂在PMBCL三线治疗中的作用，并为探索免疫检查点抑制剂在早期治疗中的作用铺平了道路。