汇聚专家智慧：解密多发性骨髓瘤罕见亚型，共谋突破之道

高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请多位专家分别对3篇多发性骨髓瘤（MM）领域的新发文献进行深度解读，内容整理如下。

多发性骨髓瘤维持治疗领域进展

庄喆教授：伊沙佐米、来那度胺、伊沙佐米联合来那度胺作为初治非移植的多发性骨髓瘤患者维持治疗方案的疗效对比——真实世界多中心前瞻性研究

背景：维持治疗（MT）加深了新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者在一线治疗后的缓解并延长了无进展生存期（PFS），是MM治疗的重要一环。来那度胺在NCCN指南中被列为适合/不适合移植的MM患者诱导后MT方案的I类推荐。伊沙佐米是第二代口服蛋白酶体抑制剂，因其便利性和耐受性被批准用于MT。该前瞻性多中心研究旨在比较伊沙佐米（I-MT）、来那度胺（L-MT）、伊沙佐米联合来那度胺（IL-MT）分别作为NDMM患者MT方案的有效性和安全性。

方法：研究共纳入200例NDMM患者，其中I-MT组76例，L-MT组74例，IL-MT组50例。根据研究设计，患者接受5-9个周期的一线治疗并达到至少部分缓解（PR）后开始MT。若4个周期后仍未达到PR，则进行2-5个周期的二线诱导治疗，直至达到PR。给药方案为：I-MT组为伊沙佐米4mg，第1、8和15天给药；L-MT组为来那度胺25mg，隔日1次，第1-21天给药；IL-MT组为同时给予来那度胺和伊沙佐米，剂量同前。28天为1个周期。主要终点为自MT起的PFS。

结果：I-MT组、L-MT组和IL-MT组MT后中位随访时间分别为27.0、28.1和22.9个月。MT前各组分别有75.6%、80.3%和80%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）或更佳缓解，在随访期间分别提高到85.1%、87.1%和88%。I-MT组、L-MT组和IL-MT组分别有46.7%、31.6%和36%的患者出现疾病进展（PD），各组中位PFS分别为29.3个月，未达到（NR）和26.7个月。通过多因素回归分析进行基线校正后，数据显示I-MT组与L-MT组的PFS（HR 1.05，95%CI：0.57-1.95，P=0.87）、IL-MT组与L-MT组的PFS（HR 1.05，95%CI：0.56-1.96，P=0.87）均无显著差异（表1）。

表1 多因素回归分析

结论：来那度胺、伊沙佐米、来那度胺联合伊沙佐米双药维持均可进一步提升缓解深度。而截至目前，来那度胺联合伊沙佐米双药维持治疗较来那度胺单药维持治疗暂未表现出更优疗效，需随访至来那度胺组达到中位PFS以得到最终结论。

专家点评

中日友好医院 居倩倩教授

提高MM患者的总生存需严格把控各个治疗环节，维持治疗是其中非常重要的一环。基于医保政策与循证医学证据，临床中仍以来那度胺单药维持治疗为主。该研究填补了中国MM患者维持治疗方案中对来那度胺联合伊沙佐米双药疗效探索的空白，为临床工作中维持治疗方案的选择提供了理论依据。现阶段的研究数据显示，双药维持治疗较单药维持治疗未表现出更优疗效，因此，来那度胺在维持治疗中的坚实地位再次在真实世界当中得到论证。另一方面，从药物经济学的角度考虑，若双药维持治疗不能带来比单药更好的疗效与安全性，临床中将有更充分的证据支持并选择单药维持治疗。

多发性骨髓瘤髓外病变领域进展

窦雪琳教授：髓外多发性骨髓瘤患者的自然病史、髓外疾病发展的预测因素和治疗结果^[1]

窦雪琳 教授

背景：髓外多发性骨髓瘤（EMM）可以在初始诊断（原发性）或疾病复发（继发性）时出现，并具有侵袭性临床病程。目前，EMM的最佳治疗方案相关研究数据有限，存在未被满足的需求。本研究旨在讨论EMM患者的临床过程、影响其预后的因素、治疗疗效以及病情进展的预测因素。

方法：研究纳入2000年1月1日至2021年12月31日期间在Mayo诊所诊断的EMM患者。使用国际骨髓瘤工作组的标准来确定疾病和治疗反应。对患者进行1:1配对分析，比较继发性EMM患者和未发生髓外疾病患者在相似时间内的基线特征，以确定EMM的预测因素。此外，将患者的诊断日期相匹配，以确保有可比较的随访和治疗时间。

结果：研究共纳入299例EMM患者。诊断为MM后的中位随访时间为11.5年（95%CI: 9.3-14.8）。其中95例（32%）为原发性EMM，204例（68%）为继发性EMM。继发性EMM的中位总生存期（OS）为0.7年，原发性EMM的中位OS为3.6年。初始治疗后，继发性EMM的中位PFS为2.9个月，原发性EMM的中位PFS为12.9个月。接受CAR-T治疗的继发性EMM患者中有20例（75%）达到部分缓解（PR）或更佳缓解，中位PFS为4.9个月。接受双特异性抗体治疗的EMM患者中有12例（33%）达到PR或更佳缓解，中位PFS为2.9个月。在匹配队列中，多变量logistic回归分析显示，MM诊断时年龄较小、1q重复和t（4;14）是继发性EMM发生的独立预测因素。此外，髓外疾病是原发性EMM（HR 2.9，P=0.0007）和继发性EMM（HR 1.5，P=0.001）较差生存率的独立预测因子。

结论：EMM是一种异质性疾病，常见于复发/难治性疾病。内脏转移被认为是继发性EMM预后不良的独立预测因素。此外，髓外疾病具有较高的1q重复率和t（4;14）发生率，是原发性和复发/难治性患者的独立不良预测因素。

专家点评

北京医院 冯茹教授

该研究梳理回顾了EMM患者的疾病发生过程、影响预后的因素、不同治疗方法的疗效以及EMM发展的预测因素。目前，EMM的诊治仍存在未被满足的需求，CAR-T治疗和双特异性抗体治疗对新诊断或复发患者疗效均有限，是当前亟待克服的难点。未来可将EMM的机制研究作为努力的方向，同时，尽可能将不同机制的药物进行组合，以探索最佳治疗方案。

冒烟型多发性骨髓瘤领域进展

田颖教授：冒烟型多发性骨髓瘤当前治疗流程^[2]

背景：冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是介于意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和MM之间的一种无症状的克隆性浆细胞病，存在异质性。临床上区分SMM和MGUS意义重大，在诊断后的前5年内，SMM的进展风险比MGUS高10倍，且两者的随访和建议均不同。因此，SMM的管理应基于危险分层，确定其疾病转化风险对于早期识别和诊疗、以及后续的生存获益至关重要。

现状：SMM有进展为恶性肿瘤或其他系统性疾病的风险，同时，血栓形成、感染、骨质疏松和骨折的风险也可能增加。目前对SMM的诊断主要依据基线实验室检查、CT或PET-CT、脊柱、骨盆或全身MRI、FISH检测以及多参数流式细胞术检查结果。单克隆蛋白的大小和类型、骨髓受累的程度、影像学检查结果、免疫表型、细胞遗传学结果等为判断SMM预后的主要指标。Mayo2018标准是SMM患者风险评估的主要标准。对于判定为低危的SMM患者可采取观察策略，并做好随访工作。对于判定为高危的SMM患者，应早期干预，建议使用来那度胺或来那度胺联合地塞米松（Rd）治疗两年，或参加探索高危患者早期治疗疗效的临床试验。

未来展望：未来多种临床治疗策略的探索均在进行中，包括达雷妥尤单抗联合Rd和伊沙佐米联合Rd的方案及以治愈为目的的强化治疗方案。

结论：SMM是一种无症状的克隆性浆细胞增殖性疾病，具有较大的异质性。约2/3的患者处于恶性肿瘤前期，约1/3的患者处于生物学恶性肿瘤期，目前尚无单一的病理或分子特征能可靠地区分这两组患者。低危SMM患者应每3-4个月观察一次，无需治疗；新诊断的高危SMM患者应接受2年的来那度胺或来那度胺联合Rd治疗，或参加临床试验。此外多项新药联合方案的不同治疗策略正在探索中，期待为患者带来更大的生存获益。

专家点评

首都医科大学附属北京朝阳医院 刘爱军教授

该研究对SMM的定义、诊断标准、风险分层以及治疗方案均进行了详细的描述。SMM的治疗目前仍存在较多争议，尤其是高危SMM患者的早期治疗及标准化诊疗规范，目前尚未达成一致。此外，SMM的理想治疗策略为不过早治疗以避免治疗毒性，不过晚治疗以避免不可逆的并发症，找到最佳治疗点是当前面临的一大挑战。未来应提升SMM患者的诊疗水平，在SMM阶段采取相应措施，为高危骨髓瘤患者带来更佳预后，探索更佳治疗策略以延长患者生存。