中国之声｜姜尔烈、张荣莉教授团队：首次完全缓解且MRD阴性的B细胞急性淋巴细胞白血病患者的移植方式如何选择？

急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的血液系统恶性肿瘤之一，约占所有血液系统恶性肿瘤的20-30%。强化巩固化疗能使ALL患者的完全缓解（CR）率达到70%~90%，但仍有超过60%的患者会复发。尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的治疗相关死亡率较高，但allo-HSCT仍被认为是ALL患者缓解后的标准治疗。随着靶向药物和CAR-T细胞疗法的进展，B细胞ALL（B-ALL）的治疗措施取得了显著成果。因此，allo-HSCT在B-ALL中的主导作用正受到挑战。此外，自体造血干细胞移植（ASCT）也具有多种优势，包括移植相关死亡率低、无移植物抗宿主病（GVHD）和更好的生活质量。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的一项研究表明，在TKI时代下，首次完全分子学缓解（CMR）的Ph+ B-ALL患者接受清髓性ASCT和allo-HSCT后的长期生存结局相当。但是，ASCT在Ph- B-ALL患者中的应用仍存在争议。基于此，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈、张荣莉教授团队开展了一项回顾性研究，探索了ASCT vs allo-HSCT在首次完全缓解（CR1）的B-ALL患者中的疗效差异。

研究方法

患者纳入标准：年龄为15-65岁；依据WHO诊断标准确诊为B-ALL；移植时达到CR1；2012年1月-2021年12月间接受了HSCT，不包括二次移植；接受了清髓性预处理。纳入的患者每次化疗后均会评估微小残留病（MRD）状态。3个疗程后MRD仍为阳性的患者，建议接受allo-HSCT；14例患者由于缺乏HLA匹配或单倍体供者而接受了ASCT。对于MRD阴性的患者，ASCT作为没有匹配相关供者移植来源患者的替代选择，88例患者选择了ASCT。

研究结果

患者临床特征

该研究共纳入355例B-ALL患者，其中ASCT组：102例，allo-HSCT组：253例。在allo-HSCT组（n=253）中，匹配相关供者（MSD）组97例，单倍体相合供者（haplo）组133例，匹配无关供者（URD）组23例。与allo-HSCT组相比，ASCT组患者的3个化疗周期后和移植前的MRD阴性率较高。ASCT组的大部分患者为标危组，并且外周血白细胞计数较低。ASCT组从确诊至移植的中位时间为9个月，allo-HSCT组为7个月。ASCT组和allo-HSCT组的中位化疗周期数分别为6和5。两组的其余临床特征相当，具体临床特征如表1。

表1. ASCT组和allo-HSCT组患者的临床特征

生存相关结果

所有355例患者的中位随访时间为移植后22（范围：1-117）个月。96例患者死亡，其中54例死于复发，29例死于感染，10例死于急性GVHD，1例死于慢性GVHD，1人死于移植后淋巴增殖性疾病（PTLD），1例死于肺出血。移植后3年总生存（OS）率和无白血病生存（LFS）率分别为68.5%（95%CI：63.0%–74.4%）和54.9%（95%CI：49. 3%–61.1%）。ASCT组（n=102）的3年OS和LFS率分别为71.1%（95%CI：62.0%–81.6%）和59.9%（95%CI：50.6%–71.0%）。在allo-HSCT组中，MSD、haplo和URD组间的3年预估OS率没有显著差异，MSD组的3年OS率为68.4%（95%CI：59.0%–79.3%），haplo组为66.5%（95%CI：56.1%–78.9%），URD组为68.5%（95%CI：51.5%–91.0%；p=0.987）。在allo-HSCT组中，3组之间的3年预估LFS率也没有显著差异，MSD组为50.0%（95%CI：40.2%–62.1%），haplo组为53.5%（95%CI：43.3%–66.1%）和URD组为58.7%（95%CI：41.3%–83.6%；p=0.904）。单因素和多因素分析结果均未提示供者类型与OS和LFS相关，但MRD阳性会显著升高3个化疗周期后患者的死亡率和复发率。

随访结束时，在所有患者（n=355）中，98例在移植后中位时间5（范围：1-42）个月复发。所有患者的3年累积复发率（CIR）为32.2%（95%CI：26.8%–37.7%），ASCT组为39.6%（95%CI：29.5%–49.6%）。在allo-HSCT组中，MSD、haplo和URD组的3年CIR分别为30.8%（95%CI：21.2%–40.9%）、26.8%（95%CI：17.7%–36.6%）和26.4%（95%CI：10.4%–45.7%；p=0.904）。所有患者3年非复发死亡率（NRM）为13.1%（95%CI：9.5%–11.2%），ASCT亚组为1.1%（95%CI：0.1%–5.2%）。在allo-HSCT组中，MSD、haplo和URD组的3年NRM率分别为19.2%（95%CI：11.7%–28.1%）、19.8%（95%CI：11.8%–29.3%）和13.0%（95%CI：3.1%–30.2%；p=0.750）。多因素分析结果表明，3个化疗周期后，ASCT和MRD阳性会增加患者的复发风险，而allo-HSCT和年龄会增加NRM风险，多因素分析结果具体如表2。

表2. OS、LFS、CIR和NRM的多因素分析结果

在184例MRD阴性且存在高危因素的患者中（ASCT组：71例，allo-HSCT组：113例），ASCT组和allo-HSCT组的3年OS和LFS率分别为72.7% vs 68.5%（p=0.441）和62.8%vs.56.1%（p=0.383），均无显著差异。与allo-HSCT组相比，ASCT组通过较低的NRM（1.5% vs 25.1，p<0.001）抵消了高CIR（35.7% vs 18.9%，p=0.018）对生存产生的影响（图1）。

图1. ASCT组和allo-HSCT组的OS（A）、LFS（B）、CIR（C）和NRM（D）结果

研究结论

该研究表明，对于首次完全缓解的B-ALL患者，尤其是在3个化疗周期后MRD呈阴性的患者，ASCT联合维持治疗是十分有效的治疗措施，而对于MRD阳性患者，allo-HSCT的疗效可能更好。

姜尔烈 教授

医学博士、主任医师、博士生（后）导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心主任

中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会主任委员

中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组组长

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

天津市抗癌协会常务理事

天津市血液与再生医学学会副理事长

中华血液学杂志、白血病&淋巴瘤等杂志编委

张荣莉 教授

中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心，医学博士, 主任医师

中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会委员

天津市医疗健康学会内科学专委会常委

天津市整合医学学会干细胞与转化医学专委会委员

天津市抗癌协会老年肿瘤专委会委员

专业方向：造血干细胞移植治疗恶性血液病及骨髓衰竭性疾病