用数据说话 | 历史积淀铸就经典，全面认识原研苯达莫司汀

用数据说话系列文章将基于研究数据围绕苯达莫司汀机制、指南推荐、联合方案疗效和安全性，以及其在淋巴瘤领域的应用等话题展开介绍，旨在为临床使用此药物提供参考，助力用药规范化，为更多患者带来获益。

原研苯达莫司汀作为淋巴瘤治疗的重要化疗药物，在淋巴瘤各亚型中应用广泛，积累了众多的临床治疗经验，也已成为我国淋巴瘤治疗的经典药物。用数据说话第一期聚焦苯达莫司汀研发历史、经典研究，以及不良反应处理，对苯达莫司汀进行全面介绍，以飨读者。

重点内容

➤兼具烷化剂和抗代谢双功能氮芥衍生物苯达莫司汀于1963年诞生，1993年最早于德国获批上市，至今全球已上市长达30年，全球惠及25万+例患者。

➤苯达莫司汀联合R或者G方案PFS及OS获益显著，BR方案一线治疗晚期iNHL和GB方案一线治疗FL的疾病进展风险分别降低42%和37%；Pola-BR方案治疗R/R DLBCL，最佳CR率高达约58%。

➤真实世界研究证实应用原研苯达莫司汀的AE发生比例为1.46%，SAE比例为0.97%。

双功能烷化剂原研苯达莫司汀1963年诞生，全球上市30年

1963年，前德意志民主共和国（东德）耶拿微生物试验协会Ozegowski与Krebs在研究时产生了一个富有创意的想法：能否将具有不同作用机制的抗肿瘤药物结合在一起，以发挥更强大的疗效？于是，他们将氮芥基团（烷化剂的功能基团）和苯并咪唑环（起嘌呤类似物的抗代谢作用）结合，成功地合成出了一种全新的化合物，即苯达莫司汀，并发现这种化合物通过烷基化DNA，使其单链或双链发生纵横交联，干扰DNA合成和修复，从而发挥抗肿瘤细胞毒性作用，且由于正丁酸侧链的存在，与苯丁酸氮芥相比，水溶性更好，更利于人体内吸收和分布^1,2。

图1. 苯达莫司汀化学结构

1969年，苯达莫司汀首次用于治疗多发性骨髓瘤（MM），随后在东德主要用于治疗MM、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、淋巴瘤和肺癌。1993年，苯达莫司汀在德国获批上市，2008年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后开启了真正意义上的全球临床普遍应用1。并于2018年，经国家药品监督管理局（NMPA）批准，原研苯达莫司汀在中国上市，且在2021年中标国家第五批带量采购，惠及了更多中国患者。至2023年，原研苯达莫司汀已全球上市30年，成为国内外医生抗击恶性肿瘤的有力武器，为全球患者生存质量改善提供了助力。

图2. 苯达莫司汀研发、上市时间轴

5项经典研究，3种药物联用方案，原研苯达莫司汀为患者带来PFS及OS获益

联合苯达莫司汀的多种方案在淋巴瘤领域展示出强大的“武力值”，对于临床实践应用意义重大。目前，5项国际经典重磅研究为苯达莫司汀联合方案的应用提供了依据：

利妥昔单抗时代，STIL和BRIGHT研究奠定了BR方案在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）及套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗中的地位。

STIL研究奠定BR方案作为更优效的一线iNHL治疗方案，研究结果显示，BR方案一线治疗iNHL/MCL的中位无进展生存期（mPFS）较R-CHOP方案显著延长，分别为69.5个月 vs. 31.2个月，BR方案显著降低疾病进展风险达42%（P＜0.0001）³。

BRIGHT研究数据证实BR方案一线治疗MCL、iNHL安全有效⁴，5年随访结果显示，BR方案5年PFS率显著高于R-CHOP/R-CVP组，分别为65.5% vs. 55.8%（P=0.0025）⁵。

奥妥珠单抗时代，GALLIUM研究和GADOLIN研究奠定了GB方案治疗的地位。

GALLIUM研究奠定GB方案在滤泡性淋巴瘤（FL）一线治疗中的地位。研究结果显示，与R-chemo 相比，G-chemo治疗初治FL的3年PFS显著更长，分别为80.0% vs. 73.3%（P=0.001），其中，GB组的3年PFS率最高为84%。相比BR方案，GB方案一线治疗FL的疾病进展风险降低37% ⁶。

GADOLIN研究奠定GB序贯维持治疗R/R iNHL新标准地位，研究结果显示，中位随访31.8个月，GB方案疗效显著，意向治疗（ITT）患者mPFS为25.8个月，GB组疾病进展风险降低43%⁷。

维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）诞生后，GO29365研究书写Pola-BR方案治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的新篇章。

GO29365研究证实Pola-BR方案为患者提供了良好的生存获益，Pola-BR方案最佳完全缓解（CR）率高达约58%。中位随访22.3个月，Pola-BR方案延缓了疾病进展时间，mPFS达9.5个月，疾病进展风险降低64%（P＜0.001）；Pola-BR方案延长了患者OS，mOS达12.4个月，死亡风险降低58%（P=0.002）⁸。

除上述经典国际研究外，在国内展开的III期关键性临床研究展现出原研苯达莫司汀的疗效优势，基于此研究原研苯达莫司汀在我国上市：

一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂、III期研究显示，苯达莫司汀治疗复发性iNHL患者疗效优越，ORR达78%，mPFS为18.6个月，中位缓解持续时间（DOR）为16.2个月⁹。此外，苯达莫司汀有效性与累积剂量间的关系如下表1所示，其中第二高累积剂量组，即相当于使用5.5-6个周期连续全剂量（1322.08-1443.12 mg/m²）治疗，患者ORR达95%，mDOR和mPFS均未达到。

图3. 缓解情况

表1. 原研苯达莫司汀有效性与累积剂量间的关系

原研苯达莫司汀全球累积25万+真实世界病例，AE比例不超1.46%

中国注册研究显示，原研苯达莫司汀常见不良反应包括血液学不良反应、胃肠道反应、发热和皮疹，单药用于中国NHL患者未发现新的不良反应¹⁰。纳入9项随机对照研究的Meta分析证实，对于惰性B细胞淋巴瘤，苯达莫司汀方案较氟达拉滨方案降低了3-4级感染风险以及3-4级贫血、血小板减少和中性粒细胞减少的风险，较CHOP方案降低了3-4级不良事件（AE）发生风险¹¹。此外，截止至2015年1月6日，全球范围内累积252,229例原研苯达莫司汀真实世界应用数据证实，应用苯达莫司汀安全性良好，报告发生AE的患者比例为1.46%，发生严重AE（SAE）的患者比例0.97%¹²。

图5. 真实世界中，接受原研苯达莫司汀治疗患者的AE发生情况

苯达莫司汀拥有多年、丰富的患者临床使用经验，对于其治疗期间可能发生的不良反应，我国已有多部专家诊疗共识、指南进行对应指导。

➤苯达莫司汀相关血液学不良反应处理：化疗相关血小板减少症（CIT）的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子¹³；防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症（FN）的有效药物包括重组人粒细胞集落刺激因子（rhG⁃CSF）与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG⁃rhG⁃CSF) ¹⁴；肿瘤化疗相关贫血（CRA）的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗（内源性促红细胞生成素，EPO）和补充铁剂等¹⁵。

➤苯达莫司汀相关感染处理：如果出现感染的症状或体征，建议及早诊治，并根据临床指南给予抗感染药物治疗²。

➤苯达莫司汀相关输注反应处理：对于发生1~2级输注反应的患者，在随后治疗中可考虑使用抗组胺药物、非甾体类解热镇痛药和糖皮质激素等。发生3~4级输注反应的患者应考虑停药²。

万石谷，粒粒积累；千丈布，根根织成。历经30年的上市沉淀，原研苯达莫司汀积累了丰富的研究数据，在指南中地位稳固，为患者临床带来的获益显著。让我们期待第二期的到来，一起解读指南，更深入了解苯达莫司汀在淋巴瘤中的应用！

*BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松；GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀