老年DLBCL的治疗探索——R-CHOP方案、无化疗方案如何选择？

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，属于侵袭性淋巴瘤，且异质性强，老年DLBCL患者较年轻患者而言，对化疗的耐受性较差且预后不良因素更多，因此预后往往更差。R-CHOP方案是DLBCL的标准一线治疗方案，但由于老年患者多伴合并症、难以耐受大剂量化疗等问题，多数老年患者经R-CHOP方案治疗后出现严重的治疗相关毒性。近年来，随着新药的涌现，无化疗方案逐渐成为老年DLBCL治疗的主要探索方向，为患者带来了新希望。小编特对近日发表的两项关于老年DLBCL治疗的研究进行了总结（基于R-CHOP方案的探索、无化疗方案的探索），以飨读者。

R-COMP方案与R-CHOP方案在老年DLBCL患者中的比较：意大利Linfomi基金会的一项队列研究

蒽环类药物是侵袭性淋巴瘤治疗的基础，R-CHOP方案长期以来被认为是DLBCL的标准一线治疗，但不幸的是，蒽环类药物与剂量依赖性心脏毒性相关，尤其是在老年患者中。有研究表明，用非聚乙二醇脂质体多柔比星（NPLD）替代多柔比星（R-COMP）可降低心脏毒性，但其疗效未在前瞻性研究中得到证实。意大利Linfomi基金会最近发表了一项多中心前瞻性观察性研究（Elderly Project，EP），探索了老年DLBCL患者（年龄≥65岁）的结局，这些患者根据简化老年评估（sGA）分为fit、unfit或frail，本报告描述了该研究患者的特征和预后，并比较了接受全剂量R-CHOP方案和R-COMP方案治疗的老年DLBCL患者的结局。

研究结果

患者临床特征

在纳入EP的1163例患者中，691例患者接受了R-CHOP（383例，55%）或R-COMP（308，45%）治疗，患者的临床特征如表1所示。R-CHOP组和R-COMP组的中位年龄分别为71岁和76岁（P<0.001），R-COMP组中22%的患者年龄＞80岁，而R-CHOP组中仅有2%的患者年龄＞80岁。R-COMP组fit患者比例较低（61% vs 88%，P<0.001）、基线心脏病发病率较高（>1级，32% vs 8%，P<0.001），R-COMP和R-CHOP组国际预后指数（IPI）评分为3-5的患者比例相似。R-COMP和R-CHOP治疗后的基线心脏合并症和心脏毒性如表2所示。

表1

表2

疗效

在整个EP队列中，全剂量R-CHOP或R-COMP治疗患者的OS显著优于接受减量或姑息治疗的患者（3年总生存[OS]率，74% vs 49%）。无论采用何种治疗，具有≥1项心血管危险因素患者的3年OS率均较差（73% vs 80%，P=0.045），与有0或1个危险因素的患者相比，具有≥2个危险因素患者的结局差异更明显（70% vs 78%，P=0.015）。

中位随访30个月（1-58个月），R-CHOP组和R-COMP组的3年无进展生存（PFS）率分别为70%（95%CI，64-75）和64%（95%CI，57-69）（P=0.059，图1A），3年OS率分别为77%（95%CI，72-82）和71%（95%CI，65-76）（P=0.059，图1B）。共报告150例死亡，其中106例死于淋巴瘤进展，44例与淋巴瘤无关。在具有心血管危险因素的32例死亡患者中，24例患者死于疾病进展（75%），无一例患者死于心脏并发症。

图1

R-COMP组的死亡风险与R-CHOP组相当。此外，在OS（HR，1.06；95%CI，0.74-1.52；P=0.753）或PFS（HR，1.11；95%CI，0.82-1.50；P=0.512）方面，R-CHOP组与R-COMP组相比均无优势。对643例患者进行IPW分析，结果证实R-CHOP组和R-COMP组在OS方面无显著差异（HR，1.01；95% CI，0.68-1.50；P=0.948），此外，IPW分析结果还显示，R-CHOP组与R-COMP组的OS曲线趋于重叠，这是因为治疗之间的协变量平衡良好。

基于sGA和老年预后指数（EPI）评分定义为老年患者的生存率

研究者分析了在由sGA（图2）和EPI评分（图3）所定义的老年患者中接受R-CHOP与R-COMP治疗的患者的OS和PFS。仅考虑根据sGA定义为fit的患者：R-CHOP组和R-COMP组的3年OS率分别为78%（95%CI，72-83）和76%（95%CI，68-82）（P=0.731；图2A），而R-CHOP组和R-COMP组的3年PFS率分别为72%（95%CI，66-77）和67%（95%CI，59-74）（P=0.392；图2B）。根据sGA定义为unfit和frail的患者：R-CHOP组和R-COMP组的3年OS率分别为70%（95%CI，52-82）和63%（95%CI，53-72）（P=0.923；图2A），R-CHOP组和R-COMP组的3年PFS率分别为58%（95%CI，38-73）和58%（95%CI，47-66）（P=0.620；图2B）。

图2

根据EPI评分，中/高危患者的预后较差，但R-CHOP组和R-COMP组的3年OS率相似（68% vs 68%，P=0.997），3年PFS率分别为59%和61%（P=0.816）（图3A-B)。

图3

安全性

两组因毒性而中断治疗的情况无差异（R-CHOP组为7%，R-COMP组为11%，P=0.079），两组的早期死亡率（<90日）也相同（2.9%）。在175例非血液学毒性和/或治疗早期中断的患者中观察到13%的心脏毒性事件，6例（3%）患者为3-4级心脏毒性，包括3例缺血性疾病、2例充血性心力衰竭和1例心房颤动。目前尚无心源性死亡病例的报告。仅4例患者因心脏毒性停止治疗（均采用R-COMP方案治疗）。未观察到R-COMP组和R-CHOP组在任何级别或3-4级心脏毒性发生率方面有任何差异（分别为P=0.819和P=1.00）（表2）。

研究结论

该研究表明，在EPI评分为中/高危的老年患者中，R-COMP方案似乎是一个合理的选择，其疗效与R-CHOP方案相似，并且即使在基线时存在心脏病或心血管危险因素的情况下，R-COMP方案也是一种潜在的治疗方法。而对于预后较好且无心血管问题的EPI评分为低危的患者，R-CHOP方案仍是标准治疗方案。

来那度胺联合利妥昔单抗用于老年虚弱DLBCL患者的初始治疗：FIL_ReRi II期研究

老年DLBCL的治疗具有挑战性，尤其是不适合接受含蒽环类药物治疗的患者。意大利Linfomi基金会启动了一项FIL_ReRi研究，该研究是一项两阶段、单臂研究，旨在探索利妥昔单抗联合来那度胺（R2）的无化疗方案在年龄≥70岁、未经治疗的frail DLBCL患者中的疗效和安全性，frail是根据sGA定义的。患者在第2-22天口服来那度胺20mg，第1天静脉注射利妥昔单抗375mg/m²，最多6个周期（每28天为1个周期），在第4和第6周期后进行疗效评估。在第6周期达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者将在第1-21天给予来那度胺10mg/d，共12个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为第6周期后的总缓解率（ORR），共同主要终点为3-4级血液学外毒性的发生率，次要终点包括CR率、PFS、OS、DOR（缓解持续时间）、脱落率和因毒性/治疗不耐受导致的停药率。

研究结果

患者基线特征

2017年1月-2021年6月，65例患者被确认符合条件并开始治疗，患者的基线特征如表3所示。与维持治疗相同，诱导治疗的中位周期数为6（1-6）个。22例（33.8%）患者完成了1年的总治疗。

表3

疗效

37例患者（56.9%）完成了诱导治疗。诱导治疗结束（EOI）时，33例患者获得缓解，其中18例（27.7%）患者获得CR，15例患者获得PR（1例在5个周期后达到），ORR为50.8%（95%CI 38.163.4%）。根据Koyama-Chen方法，ORR的点估计为58.4%（90%CI，43.7-67.1%，p=0.075，零假设=45%）。诱导期间的脱落率为43.1%，28例患者因淋巴瘤进展（7例）、血液学外毒性（5例）、血液学毒性（2例）、第一个周期后患者失访（1例）或死亡而提前终止治疗。仅因毒性而停止治疗的患者比例为21.5%，相当于所有脱落患者的一半。

中位随访24个月（范围1-47个月）后，共记录36例PFS事件（23例疾病进展[PD]和13例全因死亡），2年PFS率为40.5%（95%CI, 27.6 ~ 53.0%），中位PFS为14.0个月（95%CI，6.8-未达到）(图4)。2年DOR率为64.6%（95%CI，42.1-80.1%）（图5）。32例患者死亡，2年OS率为48.2%（95%CI，33.4-61.1%），中位OS为23.2个月（95%CI，16.3-38.9）（图6）。死亡的主要原因为淋巴瘤进展，共14例患者（所有死亡患者的43.8%）。

图4

图5

图6

安全性

≥3级中性粒细胞减少和≥3级感染的发生率分别为46%和10%。在诱导期间，30例患者（46%）接受了至少1剂G-CSF预防性用药。总体而言，34例（52.3%；95%CI，40.0-64.9%）患者发生至少一起≥3级血液学外毒性，最相关的毒性涉及呼吸系统、全身和皮肤/皮下疾病（各7起事件）、心脏和血管（各6起事件）以及感染（5起）。在36例符合条件的患者中，共记录37起严重不良事件（SAE）和13起可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）。

研究结论
FIL_ReRi研究是首批在不适合常规细胞毒性治疗的DLBCL患者中评估无化疗方案疗效和安全性的研究之一，该研究在相当大比例的患者中观察到R2联合方案的疗效，未来值得进一步探索针对老年frail DLBCL患者的无化疗方案。