CARES-310研究者说｜古善智教授：双艾组合开创治疗新格局，介入联合靶免联合未来可期

随着肝癌基础研究的不断深入及系统治疗的发展，晚期肝癌治疗由既往的“单兵作战”转变为“团队合作”，靶免联合、介入联合系统治疗等联合应用层出不穷。近期，肝癌领域再传新喜讯——CARES-310研究成果刊发于国际顶级医学期刊《The Lancet》主刊。值此之际，医脉通特邀湖南省肿瘤医院介入科主任古善智教授接受采访，就CARES-310研究结果以及介入联合系统治疗应用前景分享真知灼见。

问鼎《The Lancet》，CARES-310研究重振靶免联合信心

医脉通：近年来，晚期肝癌联合治疗的探索如火如荼，其中，CARES-310研究取得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双阳性结果，引起临床广泛关注。近日，这一研究结果在《The Lancet》杂志上正式见刊。在您看来，CARES-310研究登顶国际顶级期刊，对我国肝癌治疗领域的研究与进展将起到哪些推动作用？

古善智教授：作为全球顶级的综合性医学期刊，《The Lancet》在稿件的接收、审查和发表方面，都制定了一系列的高标准。发表于《The Lancet》的临床研究不仅具备科学的研究设想、严谨的研究设计和高质量的数据基础，且对临床实践据有重要指导意义，甚至可以开创整个领域的治疗格局。随着我国医疗技术的改善及科研水平的提高，越来越多由我国学者主导的临床研究结果发表于国际期刊，但鲜有研究能够刊发于《The Lancet》等顶级学术期刊。在CARES-310研究之前，并无中国学者主导的全球多中心III期肿瘤相关临床研究刊发于《The Lancet》。此次，CARES-310研究的发布打破了这一记录，实现了从0 到1的突破，不仅验证了中国民族药企强大的自主研发能力，而且夯实了中国学者在肝癌领域的国际领先地位。此外，既往多项免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床探索并不理想，靶免联合治疗究竟能否获益持续困扰着临床医师及学者。幸而，CARES-310研究解答了该疑惑，重振了学界对靶免联合治疗的研究信心，书写了晚期肝癌的治疗新格局，期待双艾组合在后续的临床应用过程中，为中国乃至世界的肝癌患者带来更多惊喜。

一线治疗新突破，双艾组合开启靶免联合新时代

医脉通：在您看来，当前晚期肝癌治疗的难点有哪些？您如何看待双艾组合在晚期肝癌一线治疗中的地位？

古善智教授：多数中国肝癌患者确诊时已是晚期，治疗手段有限。近年，随着临床研究和临床实践的发展，肝癌治疗模式不断优化，进一步改善了晚期肝癌患者的治疗结局，但是临床实践中仍然存在诸多亟待解决的难题。例如，中晚期肝癌患者通常肝功能情况比较差，其中很多晚期肝癌患者还合并有门脉癌栓以及肝硬化导致的门脉高压，因此易出现上消化道出血以及静脉曲张导致的出血、呕血，使得治疗难度增加。中晚期肝癌的局部治疗虽已积累了诸多经验，但是同样也存在诸多“短板”。以最常见的介入治疗——肝动脉化疗栓塞（TACE）为例，在肝癌合并肝硬化和门脉高压的患者中，重复多次的TACE治疗可能导致不良反应的发生，同时治疗有效性也大幅降低。此外，肝动脉灌注化疗(HAIC)主要适用于肿瘤负荷较高或者肿瘤合并门静脉癌栓的患者，但患者一般需要连续完成3-6个疗程，才能出现转化的机会。如何提高治疗方法的有效率，为更多中晚期肝癌患者争取转化治疗机会，也是临床上一直探索的方向。除了局部治疗，系统治疗在肝癌治疗中同样发挥着重要的作用，但是既往的临床研究结果显示，系统治疗的有效率不超过1/3，治疗效果仍未达到临床的期望值。

因此，临床上一直在积极探索各种联合治疗方式，以提高系统治疗联合局部治疗的疗效，帮助更多的中晚期肝癌患者延长生存期、改善生活质量。双艾组合的出现，为晚期肝癌一线治疗领域带来了新的突破。CARES-310研究中双艾组合的中位起效时间（TTR）为1.9个月，而索拉非尼为3.7个月。中位TTR的缩短能够更快地降低患者的肿瘤负荷，使部分肿瘤负荷降低的患者可以接受更多的局部治疗，如消融治疗、手术治疗等，有望达到更好的临床结局。此外，双艾组合的靶病灶缩小率达到72.8%，而索拉非尼仅仅只有35.6%，由此可见双艾组合可以更好地实现强效缩瘤。双艾组合的中位缓解持续时间（mDOR）达14.8个月，中位总生存时间（mOS)为22.1个月¹。目前，国际上所有已经取得临床研究结果的靶免联合药物中，双艾组合在总生存获益方面表现较为突出，因此双艾组合成为晚期肝癌一线治疗不可或缺的组成部分，开启靶免联合治疗的新时代。

实践出真知，双艾组合创造更优获益

医脉通：自2023年1月31日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗以来，双艾组合的临床应用引发热潮，通过双艾组合实现生存获益的患者比比皆是，在您所在的医院，是否也有这样的案例？能否简要分享下您个人及团队在临床实践中使用双艾组合的经验与体会?

古善智教授：在CARES-310研究开展的过程中，湖南省肿瘤医院入组的病例数达全球第一，其中十数例患者获得了较好的疗效。例如，其中一位患者为原发性肝癌合并右侧肾上腺转移和多发性肺转移，经双艾组合治疗后患者肺转移完全消退，肾上腺转移明显缩小、坏死，肝脏肿瘤也得到了明显地控制。根据mRECIST的标准，该患者疗效达到了完全缓解（CR）。晚期合并全身转移的患者，能够通过靶免联合方案取得完全缓解，增加了本中心对双艾组合应用的信心。CARES-310研究结束后，本中心在临床实践中将双艾组合应用于更多的患者，尤其采用双艾组合联合介入治疗，这一综合治疗模式也使更多的患者达到了完全缓解，获得了较好的临床结局。

综合治疗时代下，介入联合靶免治疗未来可期

医脉通：作为介入科的权威专家，在肝癌综合治疗时代，您认为未来介入联合双艾组合的前景如何?

古善智教授：双艾组合联合介入治疗在肝癌领域的应用前景令人期待，目前已有诸多临床研究聚焦于此。今年6月东南大学附属中大医院的滕皋军院士团队牵头开展了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼再联合TACE治疗肝细胞癌的全国多中心回顾性队列研究（CHANCE2211），其研究结果在线发表于《European radiology》（JCR分区 1区）。该研究基于中国肝癌介入MDT联盟发起的CHANCE研究平台开展，共纳入586例肝细胞癌患者，倾向评分匹配后（1:2），双艾联合TACE治疗组共计84例患者，TACE治疗组共计147例患者。研究结果显示联合治疗组的中位PFS和中位OS明显优于TACE单独治疗组（中位OS：24.1 vs 15.7个月，p=0.008；中位PFS：13.5 vs 7.7个月，p =0.003）。联合治疗组患者的ORR显著高于TACE单独治疗组（59.5% vs 37.4%)²。与TACE单独治疗相比，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼显著改善了中晚期肝细胞癌患者的OS、PFS和ORR，且具有可接受的安全性。该研究提供了目前样本量最大的双艾联合TACE对比TACE的真实世界数据，为肝癌治疗再添新证。