新靶点药物+基因检查，IgA肾病即将迈入精准医疗时代？

免疫球蛋白A（IgA）肾病是常见的原发性肾小球疾病，主要流行于亚洲地区。据悉，约有13%~22%的患者将会在10年内进展为终末期肾脏病（ESRD）。现有IgA肾病的对因治疗方案为免疫抑制疗法，然而免疫抑制疗法的不良事件发生率较高，容易导致感染、治疗中断。那么，有没有安全性更高，疗效更好的治疗方案呢？

近期，Current Opinion in Nephrology and Hypertension发表了来自德国研究团队的综述，回顾了IgA肾病的对因治疗现状，明确了2种新靶点药物可有效治疗IgA肾病1。同时，Nature Genetics也发表了关于IgA肾病患者的Meta分析，该分析表明，基因变异与IgA肾病和炎症密切相关，这即表明了潜在的新药靶点，也可有助于治疗方案的选择2。本文将回顾IgA肾病的对因治疗现状、明确最新治疗靶点以及基因检查与IgA肾病治疗选择。

对因治疗现状

1.全身糖皮质激素

糖皮质激素对于免疫过程的多个环节均有抑制作用。然而，它对IgA肾病的治疗则在近期引起了一定争议。Testing研究和Stop IgAN研究结果相继公布，但却有显著差异。Testing研究发现，糖皮质激素可以降低患者发生肾脏复合终点（终末期肾脏病、因肾脏疾病死亡或估算肾小球滤过率[eGFR]下降≥40%）的风险（HR=0.37；95% CI，0.17~0.85；P=0.019），而STOP IgAN研究则并无类似结果。

造成这种差异的原因可能是参与人群的不同。参与Testing研究的IgA肾病患者来自于中国、澳大利亚、印度、加拿大和马来西亚，其中75.3%的患者来自于中国，而STOP IgAN研究的患者均来自于德国，且为白人。提示，不同种族或不同基因对IgA肾病治疗的选择有巨大影响。

然而，学者们发现口服/注射使用糖皮质激素与糖皮质激素相关的不良事件发生风险增加相关。因此，有学者认为，局部使用糖皮质激素，特别是在肠道使用，则可在不改变疗效的同时，降低糖皮质激素的不良事件发生风险。

2.局部糖皮质激素

目前公认半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）是导致IgA肾病的关键因素，Gd-IgA1分子刺激机体产生自身免疫抗体，在循环中形成IgA免疫复合物（IgA-IC），后者最终沉积在肾脏诱发免疫炎症反应，造成肾脏损伤。

而布地奈德迟释胶囊可以靶向释放布地奈德于回肠末端的黏膜 B 细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发 IgA 肾病的Gd-IgA1产生，进而在发病机制上游阶段治疗 IgA 肾病。

近日公布的NeflgArd研究表明，布地奈德迟释胶囊延缓eGFR下降速度约50%；持续降低蛋白尿，最大降幅达51.3%，即使在停药后15个月仍能观察到持久效果，平均下降41%；显著降低镜下血尿风险达60%，且安全性良好，无严重不良反应。

此外，在西班牙的一项真实世界研究中，有14例肾移植受者在手术后发现IgA肾病复发，但接受布地奈德迟释胶囊治疗后，患者eGFR水平保持稳定，蛋白尿则显著下降，同时，没有新的安全性问题发生。

3.霉酚酸酯

霉酚酸酯（MMF）是一种免疫抑制剂，其活性成分麦考酚酸（MPA）可抑制Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞的增殖、分化，发挥免疫抑制作用。MMF对IgA肾病患者的疗效存在争议。来自比利时和美国的研究发现，MMF对IgA肾病患者无显著疗效，但中国的研究则相反。对于每日接受2gMMF的IgA肾病患者，其eGFR和蛋白尿水平都优于安慰剂。因此，KDIGO指南目前不推荐IgA肾病患者接受MMF治疗，除非是中国患者。这再一次提示，种族和基因可指导IgA肾病的治疗。

最新治疗靶点

1.B细胞

抑制B细胞是近年来IgA肾病领域进展较快的治疗方案，由6种靶点构成，分别为钙调节配体（CAML）、A增殖诱导配体（APRIL）、B细胞活化因子（BAFF）、肿瘤坏死因子受体13B基因（TACI）、白细胞成熟抗原（BCMA）、BAFF受体（BAFF-R；图1）。这些靶点有的已经非常成熟，相关药物已经进入临床实践多年（但可能并未批准治疗IgA肾病），有的则正处于临床1期研究，可能在未来才会进入临床。

图1 治疗IgA肾病的现有主要靶点及部分药物

备注：Atacicept为泰它西普，目前以批准治疗系统性红斑狼疮

B细胞靶点治疗引人瞩目的原因与IgA肾病的发病机制密切相关。IgA肾病患者体内的BAFF和APRIL水平升高与Gd-IgA的沉积和肾小球系膜中的IgG沉积相关，因此有学者认为，抑制BAFF和APRIL及其受体可以降低Gd-IgA和IgG沉积，进而对因治疗IgA肾病。

近期，一项小型（n = 11）研究发现，泰它西普可以降低BAFF和APRIL水平，并且降低IgG、IgM、IgA、Gd-IgA的水平。在临床硬终点方面，泰它西普也能稳定IgA肾病患者的eGFR，并显著降低蛋白尿。目前，已有IIb期研究正在验证上述结果可否在大样本量的研究中重复发生（ORIGIN研究，NCT04716231）。

Telitaciept是另一种值得关注的药物。目前，一项中国II期研究证实（NCT04291781），在接受6个月治疗后，大剂量的Telitaciept可使蛋白尿减少50%，eGFR保持稳定。此外，不管是小剂量Telitaciept组还是大剂量Telitaciept组的患者，其IgA、IgG和IgM水平都显著下降，且没有显著的安全性问题。

泰它西普和Telitaciept的机制基本相同，均是阻断APRIL和BAFF，此外，Sibeprenlimab（别名：VIS 649）和Blisibimod在治疗IgA肾病中有潜在获益。其中，Sibeprenlimab已在我国进入3期临床研究。而Blisibimod则是一种BAFF抑制剂，其2/3期临床研究结果尚未公布（BRIGHT-SC研究，NCT02062684）。

2.补体

既往研究显示，补体在IgA肾病的发生发展中有重要作用，因此有学者认为抑制补体系统可以治疗IgA肾病。

MASP-2是补体凝集素途径激活的中心酶，而MASP-2抑制剂似乎可以治疗IgA肾病。近期，一项2期临床研究（NCT02682407）表明，每周静注一次Narsoplimab或可延缓肾病进展。在随访3年后，研究人员发现，Narsoplimab可以使蛋白尿减少38%，eGFR斜率为-5ml/min/1.73㎡/年。然而，这项研究没有对照组，并不能完全确认Narsoplimab的疗效。近期，ARTEMIS-IGAN研究（NCT03608033）已经开始，这是一项随机、安慰剂对照研究，或可揭示Narsoplimab对IgA肾病的确切疗效。

Avacopan是另一种补体抑制剂。一项随访12周的研究（n = 7）表明，每日口服2次30mg的Avacopan可以降低有效降低6例IgA肾病患者的蛋白尿，达50%。同时，无患者出现不良事件。

除了经典补体途径，其他补体途径都有治疗IgA肾病的潜力如，口服药物抑制因子D（NCT05097989，NCT05162066），RNA疗法（NCT04014335）、C3补体的RNA干扰疗法（NCT05083364）、C5补体（Ravulizumab，NCT04564339）¹。

基因检查与治疗方案选择

事实上，IgA肾病在不同种族中的患病率，病理改变，对治疗的反应也有显著差异，这表明基因变异是IgA肾病发生发展的重要因素，而治疗方案的选择也应该考虑患者的基因。

一项Meta分析纳入了10146例肾活检确诊为原发性IgA肾病的患者，IgA肾病组和对照组（n = 28751）接受了全基因组检查（GWAS）。研究除了再次证明了30个已知基因变异位点与IgA肾病的发生发展相关以外，还发现了16个新增基因变异位点，它们是TNFSF4/TNFSF18, REL, CD28, PF4V1, LY86, LYN, ANXA3, TNFSF8/TNFSF15, REEP3, ZMIZ1, OVOL1/RELA, ETS1, IGH, IRF8, TNFRSF13B 和FCAR（图2，图3）²。

图2 新增基因变异位点的曼哈顿图

图3 变异位点对生物变异性的影响

备注：Effect size为正则是加速IgA肾病发生发展的基因变异位点（本文简称：风险基因），为负则是延缓IgA肾病发生发展的基因变异位点（本文简称：保护基因）。淡蓝色圆圈则表明该基因位点对IgA肾病的影响十分显著（P＜1.0×10^-8），而蓝色三角形的显著性稍低（P＜1.0×10^-5）。

研究人员同时还对小鼠的基因进行了处理，发现基因突变与炎症信号通路、细胞因子配体和受体的改变显著相关。再结合临床数据，研究人员提出按照患者的基因变异情况给药可能是治疗IgA肾病的最优解。对应的风险基因、影响的配体和受体相关基因、推荐药物以及相关疾病如下表所示（表1）2。

表1 基因变异与推荐药物和相关疾病

备注：aHUS为非典型溶血性尿毒症综合征；MPGN为膜增生性肾小球肾炎。

总的来说，近年来IgA肾病的新疗法层出不穷，而且现有研究也表明基因检查将有效指导新疗法的临床运用，期望IgA肾病早日迈入精准医疗的一天！