十年磨一剑，打造更完美的小分子！国产前列腺癌抗雄治疗药物瑞维鲁胺的研发之路（上）

前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告显示，2020年全球新发前列腺癌1,414,259例，占全身恶性肿瘤的7.3%，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位^[1]。前列腺癌细胞生长依赖于雄激素，通过手术或药物去势的雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗前列腺癌的有效方法。然而，在单纯ADT治疗18~24个月后，几乎所有前列腺癌在低水平睾酮下疾病依旧发生进展，预后不良^[2]。因此，研发直接靶向AR的拮抗剂，是治疗前列腺癌的重要手段。

开创纪元，前列腺癌治疗进入抗雄时代

让我们将时间倒回到80多年前，1941年，这一年，加拿大籍美国外科医生Dr. Huggins在著名期刊《Cancer Research》上发表了一篇划时代的论文^[3]。他的研究显示，用手术切除睾丸或者用雌激素拮抗雄激素，可以延缓转移性前列腺癌的进展，同时表明，雄激素在前列腺癌的发展中起着至关重要的作用^[3]。前列腺癌的内分泌疗法一经推出就引起了轰动，很快就被医学界所接受，成为此后治疗前列腺癌的主要方式。Dr. Huggins也因此于1966年获得了诺贝尔生理学或医学奖（图1）^[4]，对于Dr. Huggins研究成果的重要性，同年获奖者Dr. Rous这样评价说：“这个发现的重要性远远超过了它的临床效应，因为它第一次打破了恶性肿瘤不能被征服的迷信，意味着肿瘤从此不再‘无法无天’”^[5]。

图1 1966年诺贝尔生理学或医学奖获得者

理想丰满，然而一代AR拮抗剂有效性很骨感

Dr. Huggins的伟大研究让前列腺癌的治疗进入了与雄激素对抗的新纪元，并随之产生了三个技术路线（图2）。第一是ADT，抑制促性腺激素诱导睾丸合成睾酮的能力；第二是5-α-还原酶（5αR）抑制剂，抑制睾酮转化为双氢睾酮（DHT）；第三是AR拮抗剂，与雄激素竞争性地结合AR，阻止癌细胞的增殖^[6]。

图2 激素合成途径和目前正在使用或被认为可抑制前列腺癌生长的各种靶点

这其中，研究最为火热的当属AR拮抗剂（图3）。在Dr. Huggins之后，几十项前瞻性分析都证明，雄激素与AR结合是前列腺癌发展的重要驱动力，并且几乎所有的前列腺癌病例AR均为阳性^[6]。热火朝天的研究很快转化为临床成果。在1985年左右，全球首个第一代AR拮抗剂氟他胺正式获批用于前列腺癌治疗。大约十年后，比卡鲁胺紧随其后，作为第二个一代AR拮抗剂上市^[6]。比卡鲁胺衍生自氟他胺，与AR的亲和力较氟他胺高4~5倍，药效更强，治疗转移性前列腺癌患者复发率更低，成为第一代AR拮抗剂的主流^[6]。

但不幸的是，比卡鲁胺在AR配体结合域突变（W741C/L）以及AR基因扩增等情况下，对AR的作用由抑制转为活化，发挥和雄激素类似的功能，产生抗雄激素撤退综合征，最终导致治疗失败，甚至加速前列腺癌的进展^[2，6]。后来又相继开发出尼鲁米特和醋酸环丙孕酮，但是因环丙孕酮是甾体结构且二者药效较弱，所以未广泛应用于前列腺癌治疗^[6]。

图3 几款AR拮抗剂的分子结构

备受瞩目，二代AR拮抗剂带来治疗新高度

2006年，为了解决一代AR拮抗剂耐药和产生抗雄激素撤退综合征的问题，Dr. Sawyers和Dr. Jung联合研发出一种新型强效竞争性AR拮抗剂——恩扎卢胺，恩扎卢胺通过阻断AR核转位抑制AR，其与AR的亲和力是比卡鲁胺的8-10倍^[6，7]。2012年，基于恩扎卢胺首个III期临床试验（AFFIRM）的成功，美国食品药品监督管理局（FDA）批准恩扎卢胺用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）^[8]。同在2012年，Dr. Sawyers和Dr. Jung团队又共同研发出第二个二代AR拮抗剂阿帕他胺^[9]。2018年，FDA基于其III期研究（SPARTAN）达到主要终点，批准阿帕他胺用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）^[10，11]。次年，第三个二代AR拮抗剂达罗他胺获批上市，适应症为nmCRPC^[12]。

第二代AR拮抗剂无疑将治疗标准推到了一个新的高度，但并非完美无缺。在恩扎卢胺的I/II期研究中，3例（2%）患者因发生癫痫停药^[13]。在III期AFFIRM研究中，恩扎卢胺组有5例（0.6%）患者发生癫痫且均为≥3级，而安慰剂组未发生癫痫，研究者认为从机制上恩扎卢胺降低了癫痫发作的阈值^[14]。同样III期ENZAMET研究公布最新的数据显示，恩扎卢胺组有7例（1%）患者发生癫痫，安慰剂组未发生癫痫，同时，恩扎卢胺组疲劳也更常见（85% vs. 68%）^[15，16]。后续的研究发现，恩扎卢胺的中枢神经毒性可能与γ-氨基丁酸a型受体（GABA-a）拮抗活性以及血脑屏障穿透性相关^[17]。

阿帕他胺虽然在中枢神经毒性方面有所改善，但并未完全杜绝癫痫。III期TITAN研究报道，阿帕他胺组3例（0.2%）患者发生癫痫，安慰剂组无癫痫发生，同样，阿帕他胺组的疲劳发生率相较安慰剂组也更高（20.4% vs. 16.9%）^[18]。除此之外，阿帕他胺组的皮疹发生率也远高于安慰剂组（24.4% vs. 8.3%）^[18]。

锦上添花，瑞维鲁胺改善中枢神经安全

如要开发出中枢神经安全性更高的药物，关键是如何降低药物血脑屏障的通透能力，从而降低癫痫及其他中枢神经系统副作用的风险。瑞维鲁胺在小鼠脑组织中药物浓度与血药浓度比值远低于恩扎卢胺，且对GABA-a的拮抗作用弱，因此诱导癫痫发作的可能性更小^[19]。瑞维鲁胺I/II期研究（NCT02691975）显示，接受瑞维鲁胺治疗的197名患者均未报告任何级别的癫痫发作，精妙的药物设计转化成了可见的临床获益^[19]。

瑞维鲁胺III期CHART研究在高瘤负荷mHSPC患者中与比卡鲁胺进行了对比，CHART研究也是全球同类研究中首个超90%中国患者参与、入组100%高瘤负荷患者的III期研究。CHART研究结果显示，瑞维鲁胺组治疗高瘤负荷mHSPC患者，与标准治疗相比可显著延长OS和rPFS，死亡和疾病进展风险分别降低42%和54%^[20]。

值得一提的是，瑞维鲁胺整体安全性良好，≥3级不良事件和严重不良事件发生率与标准治疗组基本相当，仅1.5%和2.8%的患者由于不良反应而分别导致永久停药和下调剂量，远低于同类药历史数据^[20]。瑞维鲁胺包括乏力和皮疹在内的严重AE发生率较其他二代AR拮抗剂更低，且无任何级别的癫痫发生。基于以上研究结果，瑞维鲁胺于2022年6月获国家药监局批准上市，并于2023年1月正式纳入国家医保药品目录。

结语

前列腺癌内分泌治疗已经发展了近百年，近年来，晚期前列腺癌药物治疗的相关研究取得了令人振奋的进展。瑞维鲁胺问市前，二代AR拮抗剂已在多个大型随机对照临床试验中展示了其延长前列腺癌患者生存期、延缓前列腺癌疾病进展的显著疗效，但仍存在一些不容忽视的不良反应问题。瑞维鲁胺III期临床试验的成功，填补了中国原研二代AR拮抗剂的空白，实现了二代AR拮抗剂有效性和安全性的新突破。瑞维鲁胺的上市也为中国晚期前列腺癌患者带来更有效、更安全、更具有可及性和可负担性的治疗新选择。那么，瑞维鲁胺是如何诞生的？让我们期待下期，共同踏上寻找完美AR拮抗剂之路。