2023 WCLC | 新靶点、细胞治疗、双抗原疫苗……NSCLC的免疫联合治疗新策略一览

导读

2023年IASLC世界肺癌大会（WCLC）将于9月9-12日在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。本次大会中，免疫治疗相关领域依然是会议热点，三项研究针对帕博利珠单抗与免疫治疗新靶点、细胞治疗和双抗原免疫疫苗等新策略的联合应用进行了探索。医脉通编辑整理如下，带您先睹为快。

NC318联合帕博利珠单抗

研究背景

虽然PD1/PD-L1抑制剂在部分晚期NSCLC患者中存在较长的缓解持续时间，但大多数患者无反应，并且初始有反应患者中的大多数会出现耐药性。NC318是一种靶向免疫检查点siglec-15的人源化IgG1单克隆抗体，可阻断肿瘤微环境中siglec-15与其在骨髓细胞和T细胞上的受体之间的相互作用，减弱免疫抑制信号的传导。

研究方法

研究者针对PD1抑制剂治疗后进展的晚期NSCLC患者进行了一项II期研究，患者接受NC318单独治疗（800 mg每周，1a组）或联合帕博利珠单抗治疗（NC318 400 mg每2周，帕博利珠单抗200 mg每3周，1b组），治疗持续70周。如果在各组的前18例治疗患者中出现≥3例缓解，则将另外25例患者纳入治疗（Simon二阶段）。主要终点为根据RECIST v1.1评估的安全性和客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

1a组有9例患者接受了治疗，1b组有18例患者接受治疗。在1a组的7例可评估患者中，1例患者出现部分缓解（PR），2例患者确认疾病稳定（SD），4例患者为疾病进展（PD）。在1b组治疗的18例可评估患者中，包括2例PR、9例PD和6例SD，ORR为11%。此外，根据RECIST v1.1标准，1b组1例患者出现PD，但根据免疫相关反应标准（irRC），患者为假性进展，实际为PR。1a组中的3例患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE），包括1例3级横贯性脊髓炎、1例3级NC318输液反应和1例3级皮疹。1b组中的3例患者发生了≥3级TRAE，分别为1例3级肺炎和2例3级NC318输液反应，7例患者因TRAE终止治疗。中位随访17个月时，1b组的中位PFS和OS为1.7个月和6.1个月。

研究结论

NC318单药治疗和联合帕博利珠单抗治疗均耐受性良好，并且在既往接受免疫治疗的患者中存在抗肿瘤活性。研究者计划新增治疗组，对NC318每周800 mg联合帕博利珠单抗每3周200 mg的方案进行评估。

TIL疗法联合帕博利珠单抗

研究背景

受限于原发性及继发性耐药，免疫检查点抑制剂（ICI）±化疗一线治疗转移性NSCLC的获益有限。数据显示，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法可在既往接受治疗的转移性NSCLC患者中导致肿瘤消退，将TIL细胞疗法纳入一线治疗可能会提高长期疗效。IOV-COM-202是一项全球Ⅱ期、多中心、多队列、开放标签的研究，首次探索了LN-145自体TIL细胞联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。

研究方法

研究包括多个队列，其中队列3A的纳入标准为既往未接受ICI治疗的晚期或转移性NSCLC患者，患者至少存在1个可用于生产LN-145的可切除病灶，以及至少1个经RECIST v1.1评估的可测量病灶。从患者身上切除肿瘤组织，并进行集中化培养以产生LN-145。患者接受环磷酰胺、氟达拉滨进行非清髓性淋巴细胞耗竭预处理，随后接受LN-145单药输注，并接受最多6剂白细胞介素2（IL-2）治疗；患者在淋巴细胞清除前接受一次帕博利珠单抗治疗，并在每剂LN-145之后继续接受治疗。研究的主要终点是ORR和安全性。

研究结果

截至2023年3月21日，17例患者输注LN-145，患者的中位年龄为57.0岁，中位既往全身治疗线数为1，中位靶病变直径总和为65.0 mm。常见的肿瘤切除部位为肺（41.2%）和淋巴结（29.4%）。从肿瘤切除到LN-145输注的中位时间为38天。LN-145的中位剂量为23.8×10⁹个细胞。患者的总体ORR为47.1% （95% CI：23.0%-72.2%），2例患者完全缓解（CR）, 6例PR，5例SD，3例PD。对于5例初治患者、7例既往接受过化疗的患者和8例EGFR-TKI耐药的EGFR突变患者，ORR分别为80.0%、42.9%和20.0%，2例CR患者的缓解持久并持续至最后一次随访。在8例EGFR野生型、PD-L1表达阴性的患者中，4例出现缓解。患者缓解情况如下图所示。

治疗急性不良事件与疾病本身以及帕博利珠单抗、淋巴细胞耗竭和IL-2公布的不良事件一致。≥3级非血液学毒性主要包括缺氧（64.7%）、发热性中性粒细胞减少（47.1%）和低磷血症（35.3%）。未观察到LN-145联合帕博利珠单抗治疗出现新的安全性信号。

研究结论

LN-145疗法联合帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC患者展现了良好的疗效，尤其是对于PD-L1表达阴性的患者。研究者建议基于这些结果，进一步探索LN-145联合ICI在一线转移性NSCLC患者中的应用，并为后续Ⅲ期临床研究的开展提供参考。

免疫疫苗联合帕博利珠单抗

研究背景

ICI改变了NSCLC的治疗格局。然而，即便存在PD-L1高表达，也只有少部分患者可以在抗PD-(L)1标准治疗中实现持久获益。对于晚期NSCLC患者来说，更优秀的治疗策略仍是一个亟待满足的临床需求。IO102-IO103是一种首创的双抗原免疫调节疫苗，可通过刺激T细胞活化调节肿瘤微环境，使肿瘤更易受到PD-1抑制剂的影响。既往发表的数据表明，IO102-IO103联合纳武利尤单抗在不可切除/转移性黑色素瘤的治疗中显示出高临床活性，ORR可达80%，完全缓解率（CRR）可达43%，中位PFS为26个月，且耐受性良好，无额外的系统性毒性。基于此，研究者探索了IO102-IO103联合免疫治疗在NSCLC患者一线治疗中的应用。

研究方法

这是一项非随机、Ⅱ期，开放性、多队列、国际多中心篮式试验，研究的队列A纳入PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的初治型转移性NSCLC患者。患者接受IO102-IO103（85-85μg，第1-2周期的d1和d8，以及随后治疗周期的d1，q3w）+帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，d1，q3w）治疗，治疗最长可达2年。研究的主要终点为根据RECIST V1.1评价的ORR，次要终点包括PFS、反应持续时间（DOR）、CRR、疾病控制率（DCR）、至缓解时间、OS和安全性。

研究结果

截止2023年3月13日，队列A共入组19例患者，其中13例至少接受了两个完整周期的治疗且疗效可评估。8例（61.5%）患者实现PR（其中4例已证实），4例SD，1例PD。19例患者中的13例患者（68.4%）发生任意级别的TRAE，其中1例为严重TRAE（肺炎），最常见的TRAE为输注反应，共7例（36.8%）。患者的其他临床和生物标志物数据计划于会议期间披露。

研究结论

该研究表明，对于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者，IO102-IO103联合帕博利珠单抗一线治疗的临床活性和耐受性良好，未观察到新的安全性信号。该研究的数据支持对这一联合治疗模式在NSCLC中的应用进行进一步探索，相关试验目前正处于患者招募阶段。