重点分析 | 用数据说话！那些检测睾丸癌复发的血清肿瘤标志物，谁真正靠谱？

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导读

近来Nature子刊发表的一篇文章分析了血清肿瘤标志物在睾丸癌复发中的预测价值，对于临床实践及科研设计均有一定的启发，医脉通编译如下，以飨读者。

多年来，临床医生一直担心传统血清肿瘤标志物（STMs）、甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）和乳酸脱氢酶（LDH）无法有效地对睾丸生殖细胞恶性肿瘤患者进行随访监测，检测性能有限。例如，在敏感性方面，在接受主动监测后复发的Ⅰ期精原细胞瘤患者中，只有3%的患者STMs呈阳性，因此这些患者的随访监测只能依赖于影像学检查。而在特异性方面，一项40年前的小型睾丸癌研究就显示AFP（12%）和HCG（14%）出现了假阳性升高。随后的其他研究也报道了可因肝功能障碍导致的AFP和可因性腺功能减退导致的HCG的假阳性风险。

最近的一项前瞻性报告正式评估了这些传统的STMs在大型多国（瑞士、奥地利和德国）睾丸癌队列研究（SAG TCCS）中检测复发的性能。SAG TCCS 成立于 2014年，该报告对截至2021年7月的、具有完整临床信息的793例睾丸癌患者进行了STMs评估，中位随访时间为29个月（范围13-50个月）。

"假阳性"被定义为患者在STMs升高后至少6个月内没有出现影像学证实的复发。根据这一定义，在整个队列中，有124例（16%）患者在随访期间发生了假阳性事件，其中有27例（22%）进行了额外的影像学检查；其余78%患者因临床医生并不认为STMs升高可疑或与癌症复发相关，未做进一步的调查，但这也凸显了在睾丸癌随访监测中对这些传统STMs指标的忽视。

总共793例患者中有71例（9%）复发，其中31例（44%）为STMs阳性，40例（56%）为STMs阴性。值得注意的是，只有18%的复发组（13/71）的STMs被认为是癌症复发的单一、首要、最相关指标。随访监测中AFP、HCG和LDH的阳性预测值分别为10.7%、33.8%和9.4%。假阳性事件发生率很高，并且超过一半的已证实的复发是STMs阴性，因此作者建议在睾丸癌患者的随访监测时应谨慎对待STMs结果，且由于STMs具有非特异性升高的可能性，作者主张进行连续的STMs测量而不是立即怀疑复发并启动成像等额外检查。

表1 SAG TCCG的试验结果

这项大规模的前瞻性研究明确地强调了传统STMs用于睾丸生殖细胞恶性肿瘤随访监测的敏感性和特异性的局限性。作者最后还强调了目前循环microRNAs的前瞻性研究对于该领域的重要性。

2016年的一项基于回顾性研究的综述就强调了循环 microRNAs用于监测睾丸癌复发方面的潜力。自那时起，循环microRNAs被前瞻性地研究并作为开放临床试验的终点，如P3BEP（NCT02582697）、AGCT1531（NCT03067181）、SWOG-S1823和DRKS00019223。

在等待这些大型试验结果的同时，我们关注到一项小型前瞻性研究的结果。该研究纳入了33例接受主动监测的Ⅰ期睾丸癌患者，其中10例患者在标准随访检查中出现复发。在主动监测期间，10例复发患者的循环miR-371a-3p水平均升高，而在其余23例未复发患者中仅1例出现miR-371a-3p水平升高。此外，循环miR-371a-3p水平能够比标准随访检查早中位时间2个月（范围0-5个月）检测到复发。该研究总结到，循环miR-371a-3p检测能够比标准随访检查更早地进行可靠的复发检测。这些有希望的初步数据需要在更大的前瞻性队列中证实，但也为睾丸癌（特别是精原细胞瘤）的随访提供了能够替代监测成像的新希望。

最大限度地减少任何假阳性 microRNA 检测结果对于避免睾丸癌患者群体可能出现的过度治疗至关重要，而循环miR-371a-3p检测方法的进一步改进和完善为此类临床应用铺平了道路，特别是在睾丸癌的随访监测中，该方法证明能够灵敏地检测隐匿性（微小残留病灶）疾病。

最近的一项研究产生的数据支持继续使用外源性（cel-miR-39-3p）和内源性（miR-30b-5p）microRNA用于质量控制，并使用PCR Cq值用于miR-371a-3p定量。基于试验结果，研究人员建议，除了报告阳性的（Cq<28）和阴性的（Cq>35）结果外，对于原始miR-371a-3p Cq值介于这两个Cq值之间的样本，引入一个"不确定"范围，并对任何此类样本进行重复试验。大多数这样的重复样本返回一个阴性结果，少部分留在“不确定”范围内，并被报告为此。在一组疑似隐匿性睾丸生殖细胞恶性肿瘤的患者中，该优化方案能将检测准确性从0.84提高到0.92。未来在其他生殖细胞恶性肿瘤和健康患者队列中进一步确认这种“不确定”范围，将为这种新生物标志物技术的临床转化提供必要的证据。

循环microRNA随访检测受到了患者和公众的欢迎。与在随访监测中需要多次CT扫描的传统方法相比，特别是对于Ⅰ期精原细胞瘤患者，循环microRNA检测被证明具有更高的敏感性和安全性，降低了经济成本，缩短了测试和结果的时间，并减轻了患者的焦虑。

小结

目前甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、乳酸脱氢酶对于睾丸癌复发检测的价值有限。最近的研究强调，随访监测中传统STMs假阳性升高很常见，相反，许多患者尽管已证实复发，但并未出现STMs升高。这些发现凸显了循环microRNA作为睾丸癌复发检测的改良生物标志物的潜力。