TFR大家谈 | 曾庆曙教授：未获得DMR的患者及早转换二代TKI，可增加获得DMR的机会

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世及更新迭代显著延长了慢性髓系白血病（CML）患者的生存期，患者的预期寿命已接近同龄一般人群。然而，随着TKI的长期使用，TKI相关不良事件、高额的治疗费用以及对育龄期女性生育的影响等问题逐渐凸显，影响CML患者的生活质量。CML领域内医生和患者开始共同关注停药问题，无治疗缓解（TFR）成为CML治疗的新目标。规范监测、及时干预有助于实现阶段性治疗目标，提高CML的生存率，也有助于达到停药标准，实现TFR。基于此，医脉通诚邀安徽医科大学第一附属医院曾庆曙教授接受采访，就未获得深度分子学缓解（DMR）患者的治疗干预发表真知灼见。

医脉通：DMR是CML治疗的关键里程碑，达到DMR意味着疾病进展风险很低，也意味着触及了TFR的门槛。在您的临床实践中，您会对多久未达到DMR的CML患者进行治疗干预？

曾庆曙 教授

DMR是实现TFR的先决条件，定义为BCR-ABL^IS≤0.01%，包括MR4.0、MR4.5和MR5。一般而言，若初诊CML患者接受TKI治疗3个月后不能达到早期分子学反应（EMR，BCR-ABL^IS≤10%）、6个月不能达到完全细胞遗传学反应（CCyR，BCR-ABL^IS≤1%）、12个月不能达到主要分子学反应（MMR，BCR-ABL^IS≤0.1%），则未来达到DMR的可能性相对减小。因此，在临床实践中，建议在治疗3、6、12个月后根据检测指标（尤其是3个月时EMR的实现）预估患者达到DMR的可能性，并进行早期干预，及时调整治疗方案。

针对未达最佳治疗反应的患者，若初始使用一代TKI伊马替尼，则将其调整为二代TKI。若患者不愿意更换药物，可延长观察时间，在治疗6个月后BCR-ABL转录本水平仍>10%，则认为治疗失败，而“治疗失败”的患者疾病进展和死亡的风险增加，需要及时转换治疗。总体而言，更换为二代TKI后会有更多患者达到DMR。若患者在前期治疗阶段达到了3、6、12个月的治疗目标，但后续治疗只能维持MR3.0、MR4.0，始终未能实现DMR，此时需根据患者的年龄采取不同的处理措施。若患者年龄偏小，有停药需求，或为育龄期女性，则建议更换为二代TKI。ENESTPath研究显示，一代TKI治疗≥24个月未获得DMR的患者及早转换二代TKI尼洛替尼，可增加患者获得DMR的机会^[1]。另外，对于部分不愿意换药的患者，TKI联合干扰素也是一种治疗手段，但疗效有限，而且长期使用干扰素会增加药物不耐受的发生，给患者带来较大的经济负担。

医脉通：请结合您接诊的案例谈谈对于未达到DMR的CML患者，如何进行干预？

曾庆曙 教授

在临床实践中，对于未达到DMR的CML患者，通常会建议患者将一代TKI更换为二代TKI。二代TKI的选择需要综合考虑药物可及性、医保报销、患者的合并症和经济状况等。尼洛替尼是代表药物之一，已被纳入医保，2009年在国内获批上市，较早的上市时间使得该药积累了充分的循证医学证据，同时有关TFR的研究数据也被写入了药物说明书。以10年前一例接受伊马替尼治疗实现MMR但未实现DMR的年轻患者为例，患者本身对病情的控制程度有所忧虑，希望实现更深的分子学缓解，遂接受建议更换为尼洛替尼治疗，随访中患者的BCR-ABL转录本水平持续下降至DMR标准并维持至今。

医脉通：对于初次未达到DMR，经治疗干预后达到DMR的CML患者，若想停药或者有生育意愿，您会给予哪些建议？

曾庆曙 教授

对于计划妊娠的女性患者，在一线TKI选择时就应考虑停药问题。相对于一代TKI，二代TKI如尼洛替尼能使更多的患者达到DMR，触及TFR的门槛。在妊娠前达到TFR标准继而实施停药的患者妊娠期间疾病复发的可能性相对降低，而且多为分子学复发，而非遗传学或血液学复发。仅达到MMR的患者若因妊娠停药，则可能在妊娠早期便出现分子学甚至遗传学、血液学的复发，此时药物的干预可能会对胎儿产生较大影响。因此，育龄期女性患者的一线治疗药物尽量选择二代TKI药物，以便较早地触及TFR门槛，成功实施停药。

另外，患者的年龄也是影响治疗策略制定的因素之一。通常情况下，建议年龄较小的女性患者在妊娠前至少服用TKI药物3-5年，此项措施有助于减少停药后疾病复发的可能性。年龄较大的患者达到MMR后在权衡利弊下可以考虑停药妊娠，但停药后一定要严密监测BCR-ABL转录本水平，必要时重新启动药物干预。

医脉通：为帮助更多CML患者达到DMR，您觉得未来还有哪些值得探索的方向？

曾庆曙 教授

CML的全程管理优化是未来探索的方向。第一，对于期望停药的年轻（尤其＜40岁）患者，无论疾病危险度评分为低危、中危或高危，选择二代TKI如尼洛替尼有望快速获得DMR，达到停药门槛。此外，中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一 线治疗。第二，临床应适当增加非BCR-ABL突变（例如体细胞突变）的监测。体细胞突变可能会影响伊马替尼的治疗效果，影响患者生存，而二代TKI可消除不良预后突变影响^[2]。第三，疾病监测对保障TKI的疗效具有重要意义。规范化监测有助于发现对TKI应答不佳、治疗失败或不耐受的患者，进而让医生及时调整治疗策略，或分析不耐受原因，采取相应解决措施保证患者规律、足量服用TKI药物。

曾庆曙 教授

主任医师  教授   研究生导师

安徽医科大学第一附属医院血液科

中华医学会血液学分会委员 

中国抗癌协会血液学肿瘤分会常委

中国老年医学会血液学分会常委

中国医药教育协会血液学分会常委

中国医师协会血液学分会委员 

中国康复医学会血液病康复专业委员会委员 

中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员 

中国医师协会血液学分会海峡两岸委员会委员

CSCO抗白血病联盟专业委员会委员 

安徽省医学会第六届血液学分会主任委员

安徽省全科医师学会血液学分会主任委员

安徽省MPN-MDS专病联盟委员会主任委员

安徽省医师协会血液学分会副主任委员

中国抗癌协会安徽省血液肿瘤分会常委