学组亮点 | CCOS2023 眼整形眼眶病学科进展

会议官网中华医学会第二十七次全国眼科学术大会 时间：2023/09/06~09/10 地点：长沙国际会议中心 进入会议

眼整形眼眶病学组研究领域主要包括眼眶病、眼肿瘤和眼整形。甲状腺相关眼病和眼眶静脉畸形是常见的眼眶病。视网膜母细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤是具有代表性的眼部恶性肿瘤。近两年的研究进展重点围绕上述疾病展开。

甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）属于自身免疫性疾病，发病机制复杂。上海交通大学医学院附属第九人民医院（以下简称上海九院）眼科范先群院士团队发现，TAO患者的眼外肌增粗模式与年龄相关，老年患者更易发生眼外肌后部增粗，更易产生眼球运动受限和复视【1】。大连医科大学附属第二医院卢苇教授团队使用生物力学分析发现，亚裔TAO患者更易发生下睑退缩和内翻，证实了相同受力条件下，亚洲患者的下睑缘位移和受力较西方患者更明显。基于这一发现，对存在下睑退缩合并内翻的TAO患者同期行眶减压手术与下睑退缩及内翻矫正手术，收获了更满意的治疗效果【2】。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院钱江教授团队提出了适合国人眼眶T1 Mapping检测的MRI参数，对眼眶内软组织纤维化的进行无创评估，准抗纤维化治疗及临床预后分析提供影像学依据【3】。中山大学中山眼科中心杨华胜教授团队对TAO视神经病变（DON）患者进行眼眶MRI三维重建显示，基于个体绘制的MRI三维重建是一种分析眼眶软组织的可靠方法，准确性高，且眼外直肌体积（EOMV）越大，DON发生风险越高【4】。

TAO基础研究方面，上海九院眼科周慧芳教授团队发现，Th1和Th17可表征活动性泪道炎症反应，新型抗IL-17A单克隆抗体SHR-1314可逆转IL-17A的促纤维化和脂肪生成作用。此外，M1型巨噬细胞可通过IL-6/sIL-6R信号通路调节TAO患者眼眶成纤维细胞（OFs）的纤维化，提示阻断sIL-6R是AO潜在的T治疗方法【5,6】。钱江教授团队通过铁死亡研究发现，TAO眼眶成纤维细胞可通过上调糖酵解代谢增强氧化应激抗性，从而抵抗Erastin及胱氨酸剥夺诱导的铁死亡。【7】。杨华胜教授团队发现双硫仑（Disulfiram，DSF）对来源于TAO患者的眼眶成纤维细胞（OFs）发挥抑制脂肪生成、透明质酸产生和炎症的作用，揭示了DSF作为治疗TAO的潜能【8】。该团队进一步发现，DSF可在TAO体外模型中靶向肌束膜的OFs起抑制纤维化、抗炎的治疗作用，提出DSF可能是预防、治疗TAO组织纤维化的潜在候选药物【9】。此外，该团队利用高通量转录组测序发现，hsa_circ_0007006-COL1A1，MMP2-松弛素信号通路是TAO分型机制中重要的调节信号通路。松弛素在TAO体外细胞模型中通过激活下游Notch信号通路发挥抗纤维化作用。受体RXFP1表达增加可提高OFs对于松弛素的敏感性。因此，活动期联合使用糖皮质激素，静止期使用松弛素对TAO可能存在较好的抗炎及抗纤维化作用。【10】。

眼眶静脉畸形（orbital venous malformation, OVM）出生时即存在, 随着年龄增长和身体发育而增大。OVM常位于眶周或眶内，可导致严重的视力损害和外观畸形。上海九院眼科贾仁兵教授团队发现，采用病灶内激光预处理可促进OVM的手术疗效，对深部受累患者改善效果更佳【11】。该团队通过单细胞测序发现，先天免疫反应和血管生成途径在OVM发病中的关键作用。同时，VEGFA在巨噬细胞和单核细胞中高表达，其受体在内皮中大量存在，且二者间相互作用。本研究为OVM发病机制提供新理论，诊疗提供新思路【12】。

在眶骨发育和骨折修复方面，北京同仁医院李冬梅教授团队利用三维扫描技术，建立正常以及先天性小眼球/无眼球儿童颜面部三维结构形态数据库，构建指导个性化眼眶发育干预治疗的预测模型，使用有限元技术模拟眼眶动态发育，探究眼眶发育的力学机制【13】。浙江大学医学院附属第二医院叶娟教授团队构建了高精度、结构化、个性化的生物活性眼眶骨修复材料，通过多维度表面改性等策略，显著提高材料生物活性及机械性能，在不规则眼眶骨缺损动物模型中获得了良好的修复效果，为眼眶骨缺损修复材料向临床应用转化提供了新的研究方向【14,15】。此外，在眼窝整复研究方面，该团队对眼眶内软组织进行精确分割和三维重建，研发新型高精度、高连通性的梯度孔道结构义眼座，通过微结构设计有效改善义眼座的生物学性能，为眼窝整复重建新策略的临床转化提供了有力依据【16】。卢苇教授团队通过生物力学分析方法模拟不同力学环境及不同颅眶修复材料的力学性能，分析评价修复材料及内固定系统的稳定性，从而为颅眶骨折修复材料的选择、术前预估及术后效果评价提供了客观依据【17】。

视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, RB）起源于视网膜核层，是性质最严重、危害性最大的婴幼儿眼病，严重危害患儿生命。范先群院士团队牵头开展多中心、回顾性队列研究，发现我国95% RB发生于3岁以内婴幼儿，眼内晚期（D或E期）患儿数量高达72.5%，眼球摘除率达61.3%。若双眼RB患者若较差眼为E期，保眼治疗增加死亡风险。研究结果发表于Ophthalmology和Am J Ophthalmol【18,19】。范先群院士领衔开展的全球首个RB眼动脉介入化疗的多中心研究发现，眼动脉介入化疗组2年无进展保眼率为53%，静脉化疗组为27%，眼动脉介入化疗组的总体保眼率显著高于静脉化疗组，眼动脉介入化疗组和静脉化疗组总体生存率无显著差异，复发率无显著差异，眼动脉介入化疗使骨髓抑制发生率由静脉化疗的70%降低至51%，且严重程度显著下降。这项研究证明，在不影响总体生存率的前提下，眼动脉介入化疗较之静脉化疗显著提高晚期RB患儿保眼率，并显著降低全身并发症研究结果发表于Lancet Child & Adolescent Health【20】。该团队进一步研究还发现，介入术后眼动脉闭塞和严重狭窄的发生率为15.89%，初始眼动脉直径、末次介入术后眼动脉开口端直径变化和介入次数是预测眼动脉闭塞的危险因素，为完善眼动脉介入化疗提供了重要依据，【21,22】。首都医科大学附属北京儿童医院眼科赵军阳教授团队总结中国三侧RB（TRb）患者的临床特征和生存期，发现平均总生存期为9.8个月，2年生存率为18.8%。Cox 回归多变量分析显示，TRb 诊断时的转移是总生存期的独立变量。研究结果发表于Am J Ophthalmol【23】。

RB基础研究方面，贾仁兵教授团队发现YTHDF1是RB中表达上调程度最高的RNA修饰相关蛋白该蛋白被MYCN激活，通过促进多种周期蛋白的蛋白质翻译效率，促进RB增殖，该研究还阐明了m6A识别蛋白调控RB发生的分子机制【24】。上海九院眼科范佳燕主任团队通过单细胞测序发现，细胞周期相关的锥体前体细胞是RB的起源细胞，在启动RB分化和恶性进程中不可或缺。此外，研究还发现了RB早期阶段的关键“开关基因”UBE2C，UBE2C可以激活RB的恶性进程【25】。在RB诊断上，贾仁兵教授团队利用cfDNA的分子扩增技术和代谢组工程，成功建立了基于高通量测序的房水液体活检新方案，为临床诊断和预后监测提供了有力的工具【26,27】。中山大学中山眼科中心卢蓉教授团队通过RB组织的RNA-seq发现，细胞周期RB组织中上调最显著的通路，并鉴定了六个细胞周期相关基因BUB1、RRM2、TPX2、UBE2C、NUSAP1 和 DTL。这些基因可能是RB致病的潜在关键基因【28】。此外，卢蓉教授团队还发现，细胞周期调控相关的重要因子PLK1的抑制剂ON-01910.Na通过抑制细胞周期和凋亡，实现特异性杀伤RB肿瘤的作用，但对正常视网膜的功能及结构无显著影响，从而说明PLK1抑制剂ON-01910.Na可能是一种新的、安全有效的RB靶向治疗药物【29】。天津医科大学眼科医院孙丰源教授团队发现，miR-130a-3p在长春新碱（VCR）耐药RB细胞中下调，miR-130a-3p的过表达抑制Y79/VCR细胞的增殖并增强化疗敏感性。miR-130a-3p通过靶向PAX6增强RB细胞对VCR的化疗敏感性【30】。

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内恶性肿瘤，恶性度高，容易向肝脏转移，一旦转移，患者生存期很少超过一年。探究UM发病机制，寻找新的治疗方法，具有重要临床意义。首都医科大学附属北京同仁医院魏文斌教授团队发现，UM放射治疗后的肿瘤退行速度是转移和转移性死亡的一个有效预后因素，I-125巩膜敷贴放疗后UM患者的预后和瘤体退行之间缺乏联系，最大基底径(LBD)与肿瘤初始高度对肿瘤退行速度有预测价值，LBD与转移呈正相关【31】。钱江教授团队回顾性分析转移性眼部和眼眶黑色素瘤患者发现，UM患者较结膜黑色素瘤（CM）患者年龄更小、肝转移发生率更高、淋巴结转移发生率更低，CM患者BRAF突变率较高，BRAF和MEK抑制剂治疗可带来临床获益，肝脏定向治疗可控制肝转移患者的疾病进展【32】。

UM基础研究方面，范先群院士团队对RNA修饰在肿瘤发生中的作用深入探索，揭示了RNA修饰异常通过调控癌基因激活或者抑癌基因失活促进UM发展的新机制。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制了抑癌基因METTL14的表达，从而导致FAT4低m6A修饰，抑制抑癌基因的RNA稳定性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂后可解除HDAC对METTL14的抑制状态，促进正常METTL14的表达，显著抑制肿瘤发生【33】。贾仁兵教授团队发现，m6A RNA甲基化可激活癌基因BACE2 RNA表达，增加肿瘤钙离子内质网释放效率，促进UM发展【34】。除此以外，该团队发现UM中乳酸酰化这一独特的组蛋白修饰方式，可通过促进 m6A 识别蛋白YTHDF2表达，驱动UM发展【35】。不仅如此，范先群院士和贾仁兵教授团队还发现：组蛋白去乙酰化酶2可直接作用于细胞核PD-L1的赖氨酸残基，促进PD-L1的入核。PD-L1入核后结合与EGR1启动子区，激活UM血管化进程，研究结果发表于Cell Discovery【36】；组蛋白H3K79二甲基化修饰酶DOT1L抑制剂可靶向抑制UM的NAD合成，抑制细胞衰老抵抗，特异杀伤肿瘤细胞【37】；二甲双胍可以通过促进自噬形成和成熟关键基因OPTN的组蛋白去乙酰化，抑制自噬，从而显著抑制UM的进展【38】；铜离子诱导剂elesclomol促进细胞发生铜离子依赖的细胞死亡，靶向清除GNAQ/11突变的UM细胞【39】。南昌大学附属眼科医院廖洪斐教授团队发现，木犀草素抑制UM细胞增殖、迁移、侵袭和粘附，诱导细胞周期停滞，降低VEGF的表达，调节UM细胞凋亡相关蛋白水平诱导细胞凋亡。同时，木犀草素具有抗血管生成作用，包括对血管生成拟态的抑制作用。木犀草素可能通过PI3K/AKT通路发挥其抑制作用，是治疗高度血管化UM的有效候选药物【40,41,42】。中南大学湘雅三院眼科熊炜教授团队发现，CD71在UM细胞和组织中过表达，开发了针对CD71的核酸适配体。该适配体可区分UM细胞和正常人葡萄膜黑色素细胞。细胞毒性药物MMAE偶联至该适配体在小鼠体内实现有效的靶向肿瘤抑制作用，揭示了一种UM靶向治疗新策略【43】。

材料在UM研究中的应用取得了一系列进展。范先群院士团队提出了一种基于氮掺杂碳点的肿瘤细胞特异性荧光成像策略，用于肿瘤微小病灶（5-10个细胞）的早期检测与诊断，特异性高达96.15%。同时，碳点可高效地检测出临床样本中的肿瘤细胞，为肿瘤早筛和风险预警提供原型试剂盒，研究结果发表于Advanced Materials【44】。该团队还揭示，纳米碳点诱导的ROS通过激活mTOR通路和谷氨酰胺代谢，进一步促进UM发生发展【45】。贾仁兵教授团队发现，以壳聚糖和葛根素为原材料合成水凝胶（CP@Au@DC_AC50），可以实现光热和药物控释治疗，通过UM原位模型证实，CP@Au@DC_AC50可以在不损伤正常组织的情况下杀伤肿瘤。同时，眼球感染模型揭示了水凝胶的显著抗菌特性，可预防眼内炎的发生，研究结果发表于Advanced Science【46】。此外，四川大学华西医院眼科郭波团队通过合成不同物理特性的羟基磷灰石纳米颗粒（HANPs）发现，HANPs作为药物载体，具有特异性的抗黑色素瘤活性。在此基础上构建了一种新型壳聚糖/海藻酸盐（CS/Alg）水凝胶包含上述HANPs，可抑制肿瘤复发并促进术后皮肤修复【47】。

在其他眼恶性肿瘤中，范先群院士和贾仁兵教授团队分析中国结膜黑色素瘤患者特征，发现新的基因突变特点预后危险因素，研究结果发表于Ophthalmology【48】。该团队也在睑板腺癌的研究中取得重要进展：近三分之一的眼睑皮脂腺癌患者存在上皮内肿瘤浸润，显著增加了肿瘤相关死亡的风险，研究结果发表于Br J Ophthalmol【49】；鉴定出睑板腺癌淋巴结转移的独立危险因素是弥漫型生长模式、眼眶侵犯、神经周围浸润和高Ki-67阳性率，基于危险因素开发了列线图模型，有助于对患者淋巴结转移的个体化预测【50】。上海九院眼科周一雄主任团队通过蛋白质组学和转录组学联合分析，揭示眼眶B细胞淋巴瘤高全局蛋白质-mRNA一致性特征，该特征与肿瘤复发密切相关【51】。范先群院士团队发现免疫球蛋白M是眼附件结外边缘区淋巴瘤（OA-EMZL）的血清生物标志物，单核细胞百分比和M类 > 0是OA-EMZL远处转移的独立危险因素，溢泪是局部复发的独立危险因素【52, 53】。

在眼眶良性肿瘤中，卢蓉教授团队通过回顾性分析2016年至2020年经鼻内镜下眶尖海绵状血管瘤切除的18例患者，发现鼻内镜手术是治疗眶尖部良性肿瘤的有效手术方式，但是必须严格选择适应症，充分评估肿瘤完全或部分切除的风险和收益【54】。

在眼整形研究方面，廖洪斐教授团队通过对比眼轮匝肌皮肤切除与下眼睑边缘固定治疗先天性下睑内翻的临床疗效，发现改良的下睑缘固定术治疗先天性下睑内翻是一种理想的手术方法，具有较高的疗效和较低的复发率【55】。此外，该团队通过临床病例对照，评估了使用异种脱细胞真皮基质作为睑板替代物重建眼睑的安全性、功能性和美容效果，发现异种脱细胞真皮基质可成功实施睑板置换术，并能达到满意临床疗效【56】。

在泪道疾病研究中，廖洪斐教授团队应用回顾性病例分析方法比较了自交联透明质酸钠凝胶、纳吸棉、明胶海绵在鼻内镜下泪囊鼻腔吻合术(En-DCR)中的疗效。结果发现En-DCR术中应用自交联透明质酸钠凝胶填充泪囊鼻腔吻合口术中操作简单,术后可有效抑制瘢痕增生、促进黏膜上皮化，提高En-DCR的治愈率及有效率【57】。