学组亮点 | CCOS2023 眼底病学科进展
2023-09-04 21:49:18来源：中华医学会眼科学分会阅读：55次
会议官网中华医学会第二十七次全国眼科学术大会 时间：2023/09/06~09/10 地点：长沙国际会议中心 进入会议
上海交通大学医学院附属第一人民医院
孙晓东教授团队
揭示息肉样病灶进展特征可以作为预测PCV近期复发的影像标志物
息肉样病灶是诊断息肉样脉络膜血管病变（PCV）的特征性病变，也是曾经评价PCV治疗效果的主要终点指标。然而，随着抗VEGF治疗时代的到来，临床医生对息肉样病灶的关注度明显下降，表现为在PCV治疗指南中，视力提升成为治疗主要终点指标，而息肉样病灶消退率成为次要终点指标；临床中，定制PCV再治疗方案时医生更依赖于OCT上的活动性指标，如视网膜内液、视网膜下液、视网膜色素上皮下的液或出血等，而忽略了对息肉样病灶的关注。抗VEGF治疗时代，PCV管理时，息肉样病灶真的不需要关注了么？答案是否定的。
上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科孙晓东教授团队在《Ophthalmology》杂志在线发表以题为《Progression of Polypoidal Lesions Associated with Exudative Recurrence in Polypoidal Choroidal Vasculopathy》的原创研究论文（IF=14.2），揭示息肉样病灶不仅是诊断指标和治疗终点指标，而且是患者抗VEGF治疗和随访管理中具有重要指导价值的影像标志物。
该研究纳入了就诊于上海市第一人民医院的PCV患者，使用扫描源光学相干断层血管成像(SS-OCTA)连续性随访1年以上，发现复发是PCV患者视力预后差的主要原因，其中BVN和息肉样病灶的生长进展是PCV病灶渗出性复发的重要危险因素。更重要的是，该研究证明了，BVN生长和复发之间的中位时间间隔明显长于息肉样病灶进展至复发的时间间隔(7个月vs 3个月，P=0.009)。应用SS-OCTA观察到的息肉样病变的进展特征，包括息肉样病灶的增大、新生和复发（图1），是预测近期（3个月内）PCV渗出性复发的有力指标。该研究结果提示在PCV治疗管理中，息肉样病灶及进展情况将成为PCV随访和治疗方案制定时不可或缺的重要参考。
基于人工智能深度学习对多种视网膜和视神经疾病的筛查应用研究
本研究团队基于12万张眼底照片开发了视网膜人工智能诊断系统(系统名：RAIDS)来识别常见眼底病，包括糖尿病视网膜病变、青光眼、黄斑裂孔、黄斑前膜、高血压视网膜病变、视网膜有髓神经纤维、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞及病理性近视。随后研究团队在我国19个省份的65家体检机构对RAIDS系统进行了前瞻性验证，在收集到的20余万张眼底图像中，模型检测异常眼底的敏感度为89.8%，区分10种眼底病的准确率为95.3%-99.9%。
本研究还基于北京眼病研究和开滦眼病研究的数据集，比较了RAIDS和不同年资眼科医生之间的诊断性能表现。结果显示与眼科医生相比，RAIDS对异常眼底的诊断性能在敏感度方面表现更好(RAIDS：91.7%；低年资眼科医生：83.7%；高年资眼科医生：86.4%；资深眼科专家：88.5%)。RAIDS系统在检测7种眼底病（糖尿病视网膜病变、青光眼、黄斑裂孔、黄斑前膜、高血压视网膜病变、视网膜有髓神经纤维和视网膜色素变性）方面达到甚至超越了资深眼科专家的诊断敏感度。
与此同时，使用RAIDS系统进行10种眼病的诊断仅需0.3秒，远小于眼底专科医生时间。与单独基于眼科医生的检查相比，RAIDS系统联合眼科医生的临床筛查模式在取得相似诊断准确性的基础上，筛查所需时间减少了约75%。
该人工智能模型有助于帮助欠发达地区解决眼科医疗资源匮乏难题，实现全国致盲眼病的早筛早诊。本研究发表于《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open杂志（影响因子13.4）。下一步，本研究团队还将利用该人工智能模型，对我国人群进行大规模眼病流行病学研究。
Dong L, He W, Zhang R, Ge Z, Wang YX, Zhou J, Xu J, Shao L, Wang Q, Yan Y, Xie Y, Fang L, Wang H, Wang Y, Zhu X, Wang J, Zhang C, Wang H, Wang Y, Chen R, Wan Q, Yang J, Zhou W, Li H, Yao X, Yang Z, Xiong J, Wang X, Huang Y, Chen Y, Wang Z, Rong C, Gao J, Zhang H, Wu S, Jonas JB, Wei WB. Artificial Intelligence for Screening of Multiple Retinal and Optic Nerve Diseases. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e229960.
基于眼底纹理的脉络膜多源异构参数自动量化分析技术研究
本课题组前期研究证实，脉络膜结构与多种眼病以及高血压、糖尿病等全身疾病密切相关。定量分析脉络膜结构可为上述疾病的筛检诊治提供重要依据。然而，脉络膜结构复杂，难以定量研究。目前脉络膜定量分析多使用OCT这一大型昂贵设备，难以惠及基层，无法服务于人群筛查，成为技术推广的瓶颈。
针对上述临床需求，本研究团队近年来利用眼底照相为媒介，基于前期流行病学研究大数据，通过人工智能计算机视觉技术，对脉络膜结构特征进行标注和提取，从几何角度、图像灰度、脉络膜纹理等维度量化分析；其次，建立眼底纹理密度这一脉络膜循环量化指标，证明其与近视等重要眼病的密切相关性；第三，构建眼底照相预测眼轴和脉络膜厚度的预测模型；第四，提出脉络膜肿瘤微观结构特征。完成对肉眼难以辨别的眼底相微观差异的纹理量化，实现脉络膜量化技术的全域推广。
1. Shao L, Zhang QL, Long TF, Dong L, Zhang C, Da Zhou W, Wang YX, Wei WB. Quantitative Assessment of Fundus Tessellated Density and Associated Factors in Fundus Images Using Artificial Intelligence. Transl Vis Sci Technol. 2021, 10(9):23.
2. Dong L, Hu XY, Yan YN, Zhang Q, Zhou N, Shao L, Wang YX, Xu J, Lan YJ, Li Y, Xiong JH, Liu CX, Ge ZY, Jonas JB, Wei WB. Deep Learning-Based Estimation of Axial Length and Subfoveal Choroidal Thickness From Color Fundus Photographs. Front Cell Dev Biol. 2021, 9:653692.
3. Dong L, Yang Q, Zhang RH, Wei WB. Artificial intelligence for the detection of age-related macular degeneration in color fundus photographs: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021, 35:100875.
4. Shao L, Zhou LX, Xu L, Wei WB. The relationship between Subfoveal Choroidal Thickness and Hypertensive Retinopathy. Sci Rep. 2021 Mar 9;11(1):5460.
5. Zhou N, Xu X, Liu Y, Wei W, Peng X. Appearance of Tumor Vessels in Patients With Choroidal Osteoma Using Swept-Source Optical Coherence Tomographic Angiography. Front Oncol. 2021, 11:762394.
6. Zhou N, Xu X, Wei W. Optical coherence tomography angiography characteristics of choroidal melanoma. Eye (Lond). 2021, 35(9):2514-2523. doi: 10.1038/s41433-020-01250-x.
7. 延艳妮,王亚星,魏文斌. 40岁以上高度近视眼人群后极部眼底形态学特征的10年随访研究[J]. 中华眼科杂志,2021,57(12):908-915. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20210125-00050.
8. 邵蕾,董力,张川,等. 高度近视脉络膜新生血管光相干断层扫描血管成像特征及黄斑区脉络膜毛细血管密度分析[J]. 中华眼底病杂志,2021,37(12):920-925.
9. 王倩,杨婧研,刘月明,等. 脉络膜黑色素瘤局部放射治疗后黄斑部视网膜脉络膜血流变化的研究[J]. 眼科,2021,30(2):102-107.
通过现代影像技术尤其是OCT/OCTA对眼内肿瘤的血管和血流特征进行研究，对视盘黑色素细胞瘤，脉络膜黑色素瘤的血流密度和血管密度量化显示。发现脉络膜骨瘤的血管特征，并命名为“海扇样血管”。发现玻璃体淀粉样变性患者视网膜神经上皮亦有损害，包括内界膜增厚，针尖样的高反射等，提出玻璃体淀粉样变性应命名为“玻璃体视网膜淀粉样变性”。
我课题组根据长达15年的千余例葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）患者随访结果，发现中国UM患者发病早、肿瘤体积大，最大基底径、发病年龄、是否合并视网膜下液与预后相关[1, 2]。巩膜外敷贴放射治疗（plaque radiotherapy, PRT）作为UM治疗的首选方法，其治疗效果与肿瘤特征之间的关系值得深入探究。我们研究发现UM瘤体退行速度与瘤体高度呈正相关[3]，PRT后瘤体反应模式为减少或稳定型的UM预后较好[4]，且与国外相比中国接受PRT治疗的UM患者比例更高[5]。新生血管性青光眼是中国UM患者PRT后二次眼摘的主要原因[6]，而肿瘤最大基底直径、增长型反应模式是其独立危险因素[7]。在分子水平，我们发现循环miR-214-3p具有作为诊断UM生物标志物的潜力[8]，而BAP1基因突变、FOXO3基因下调和ITPR2基因上调可作为UM转移和预后的潜在生物标志物[9]。在人工智能方面，我们还开发了几种基于UM临床特征预测患者预后的模型[1, 4]。除了UM，我们也对其他类型的眼内肿瘤进行总结和临床研究。视网膜母细胞瘤在成人中较为罕见，但我们仍对数例成人视网膜母细胞瘤患者临床特征进行了总结[10]。
此外，我们也在眼内肿瘤的辅助检查和手术治疗方面取得了进展。相干光断层扫描血流成像技术发现UM患者在PRT后、临床诊断放射性视网膜病变前就已经出现视网膜血管的改变[11]。同时对视盘毛细血管瘤[12]、睫状体无色素上皮腺瘤[13]、视盘黑色素细胞瘤[14]、脉络膜转移癌与脉络膜血管瘤[15]的超声特点进行了总结分析。相关队列研究发现经巩膜巩膜切除术联合微创玻璃体切除术和眼球再造术在眼内肿瘤患者儿童组和成人组的保眼率分别达到81.1%和93.6%，可以控制大多数眼内肿瘤并保留眼球[11]。另外，我们改进了原发玻璃体视网膜淋巴瘤玻璃体腔注射甲氨蝶呤的治疗方案，发现可以有效诱导其临床缓解且并发症较少[16]。
[1] Chen Y N, Wang Y N, Chen M X, et al. Machine learning models for outcome prediction of Chinese uveal melanoma patients: A 15-year follow-up study[J]. Cancer Commun (Lond),2022,42(3):273-276.
[2] 罗婧婷，杨宇航，刘月明，等. 葡萄膜黑色素瘤1 166例患者的临床特征及预后相关因素分析[J]. 中华眼科杂志,2022,58(07):529-534.
[3] Fang R, Wang H, Li Y, et al. Regression patterns of uveal melanoma after iodine-125 plaque brachytherapy[J]. BMC Ophthalmol,2021,21(1):137.
[4] Luo J, Chen Y, Yang Y, et al. Prognosis Prediction of Uveal Melanoma After Plaque Brachytherapy Based on Ultrasound With Machine Learning[J]. Front Med (Lausanne),2021,8:777142.
[5] Luo J, Zhang C, Yang Y, et al. Characteristics, Treatments, and Survival of Uveal Melanoma: A Comparison between Chinese and American Cohorts[J]. Cancers (Basel),2022,14(16).
[6] Wang H, Zhang R, Wang Y, et al. Retrospective analysis of secondary enucleation for uveal melanoma after plaque radiotherapy[J]. BMC Ophthalmol,2022,22(1):163.
[7] 杨宇航，罗婧婷，李洋，等. 葡萄膜黑色素瘤患者巩膜外敷贴放射治疗反应模式及治疗效果[J]. 中华眼底病杂志,2022,38(03):197-204.
[8] 周文达，邵蕾，董力，等. 血浆外泌体miR-214-3p作为葡萄膜黑色素瘤诊断及预后评估生物标志物的研究[J]. 中华实验眼科杂志,2022,40(08):734-741.
[9] 李洋，冯宇，刘月明，等. BAP1、 FOXO3和 ITPR2基因表达变化与葡萄膜黑色素瘤转移和预后关联分析[J]. 中华实验眼科杂志,2021,39(08):700-707.
[10] Zhou N, Yang L, Xu X, et al. Retinoblastoma in Adults: Clinical Features, Gene Mutations and Treatment Outcomes: A Study of Six Cases[J]. Front Oncol,2022,12:835965.
[11] Zhou N, Wang P, Xu X, et al. Surgical Resection of Intraocular Tumors (Partial Transscleral Sclerouvectomy Combined With Mircoinvasive Vitrectomy and Reconstruction of the Eyeball) in Asian Patients: Twenty-Five Years Results[J]. Front Oncol,2022,12:768635.
[12] 李逸丰，杨文利，李栋军，等. 视盘毛细血管瘤的超声特征分析[J]. 中华超声影像学杂志,2021,30(02):161-166.
[13] 李栋军，杨文利，魏文斌，等. 睫状体无色素上皮腺瘤的超声影像特征[J]. 中华眼底病杂志,2022,38(03):191-196.
[14] 刘倩，杨文利，李栋军，等. 视盘黑色素细胞瘤的超声特征分析[J]. 中华超声影像学杂志,2021,30(10):896-900.
[15] 李栋军，杨文利，王子杨，等. 超声造影分析脉络膜转移癌与脉络膜血管瘤血流灌注特点[J]. 中华超声影像学杂志,2021,30(07):563-568.
[16] Zhou N, Xu X, Liu Y, et al. A proposed protocol of intravitreal injection of methotrexate for treatment of primary vitreoretinal lymphoma[J]. Eye (Lond),2022,36(7):1448-1455.
[17] Zhou N, Wei W, Xu X. Pathology features and the results of treatment of two cases of posterior choroidal leiomyoma. BMC Ophthalmol. 2020;20(1):198.
[18]Su Y, Xu X, Wei W, Xian J. Using a novel MR imaging sign to differentiate retinal pigment epithelium from uveal melanoma. Neuroradiology. 2020;62(3):347-352.
[19]Nan Zhou, Xiaolin Xu, Yueming Liu, Wenbin Wei, Xianzhao Peng. Appearance of Tumor Vessels in Patients With Choroidal Osteoma Using Swept-Source Optical Coherence Tomographic Angiography. Front Oncol. 2021;1;11:762394. doi: 10.3389/fonc.2021.762394.
[20]Nan Z, Lihong Y, Xiaolin X, Yueming L, Wenbin W, Vitreoretinal Amyloidosis: Clinical Features, OCT Insights, Gene Mutations, and Outcomes of Pars Plana Vitrectomy Surgery. Retina. 2022;accept
1.高糖激活RhoA/ROCK1/pMLC/Cx43 信号通路导致视网膜血管内皮细胞功能破坏
山东大学齐鲁医院崔彦教授团队（第一作者赵红冉 硕士）2022年7月发表于IOVS的“High Glucose Aggravates Retinal Endothelial Cell Dysfunction by Activating the RhoA/ROCK1/pMLC/Connexin43 Signaling Pathway” Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(8):22.探讨了在糖尿病视网膜病变中，RhoA/ROCK1/Cx43信号通路在视网膜内皮细胞功能损伤中的作用，ROCK抑制剂对视网膜内皮细胞的保护作用。
细胞实验和动物实验表明，高糖环境激活RhoA/ROCK1信号通路，下调Cx43表达水平并使其从细胞膜内化到细胞质，破坏细胞间通讯连接，加重视网膜内皮细胞炎症反应，降低细胞活性，促进其凋亡；从而破坏血-视网膜内屏障，加速视网膜神经元细胞损失，导致糖尿病视网膜病变加重。
使用ROCK 抑制剂Y-27632 或 fasudil 抑制 ROCK1 后，显著逆转上述趋势：在小鼠视网膜内皮细胞中，Cx43表达升高并重新分布于细胞膜上，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β释放显著减少，细胞凋亡减少，细胞活性增强；DM小鼠经Y-27632 或 fasudil干预后，视网膜厚度及视网膜血管内皮细胞数增加，无细胞血管数减少，血管渗漏减轻。提示使用ROCK 抑制剂靶向抑制ROCK1后，可以改善 RhoA/ROCK1/Cx43 信号通路导致的视网膜血管内皮损伤。
2.靶向抑制P2X7/NLRP3 炎症通路可改善DR早期视网膜内皮细胞的炎症、凋亡和焦亡
山东大学齐鲁医院崔彦教授团队（第一作者孔慧 博士）2022年4月发表在Cell death and disease的“Targeted P2X7/NLRP3 signaling pathway against inflammation, apoptosis, and pyroptosis of retinal endothelial cells in diabetic retinopathy” Cell death and disease. 2022,13:336研究表明，在高血糖和炎症诱导的糖尿病视网膜病变的早期，P2X7/NLRP3通路放大炎症反应，促使视网膜内皮细胞凋亡、焦亡，视网膜血管渗漏增加。
体内实验证明，在DR早期，小鼠视网膜高表达P2X7和NLRP3，炎症因子表达升高，微血管改变，渗漏明显增加。体外实验研究发现，单纯高糖环境促使P2X7激活，从离子通道转化为非选择性膜孔，使一些相对分子量为900kDa的物质进入细胞；促使ATP释放，有效触发NLPR3炎症小体的组装和释放，放大炎症反应；双重机制诱导视网膜血管内皮细胞凋亡。高糖联合LPS应用，通过在激活P2X7同时形成ATP自分泌反馈回路，允许ATP的初始释放，触发NLRP3炎症小体的组装并持续释放，放大和延续炎症小体通路，通过Caspase-1经典途径和Caspase-11非经典途径诱导焦亡。
在体内和体外实验中应用核苷逆转录酶抑制剂3TC，靶向抑制P2X7/NLRP3炎症通路，可显著降低糖尿病小鼠视网膜中炎症因子和凋亡相关蛋白Casepase1/3/11的表达,改善视网膜血管内皮细胞凋亡和焦亡，逆转高糖和LPS的有害影响。
3.RNA结合蛋白和可变剪接基因在糖尿病视网膜内皮细胞中的共同调控机制
山东大学齐鲁医院崔彦教授团队（第一作者赵红冉 硕士）2022年3月发表在Journal of Diabetes Research的“ RNA-Binding Proteins and Alternative Splicing Genes Are Coregulated in Human Retinal Endothelial Cells Treated with High Glucose ”Journal of Diabetes Research. 2022, https://doi.org/10.1155/2022/7680513 可变剪接(alternative splicing, AS)调控是蛋白组多样性的主要调控机制，人类高通量全基因组分析显示，约95%的多外显子基因发生AS。RNA结合蛋白(RNA binding proteins，RBPs)是mRNA生命周期的重要调控因子，与剪接体复合物一起，RBP在AS调控中发挥着重要作用。
课题组采用生物信息学方法和表达分析技术，探究RNA结合蛋白(RNA binding proteins，RBPs)与及其调控的可变剪接剪接基因(Regulated Alternative Splicing Genes, RASGs)之间的关系，利用在不同剂量的葡萄糖处理的人视网膜内皮细胞的基因表达数据集，探究其中的差异表达基因，进一步分析集中的AS事件，构建RASG和RBP的共同调控网络，识别探讨选定了最相关的RBPs (FUS、HNRNPA2B1、CANX、EIF1、CALR、POLR2A)与其调控的RASGs (MDM2、GOLGA2P7、NFE2L1、KDM4A、FAM111A、CIRBP、IDH1和MCM7)。进行功能富集分析，发现凋亡进程、蛋白磷酸化和NF-kappaB级联与糖尿病视网膜病变密切相关。课题组进一步的研究重心将放在探讨RBP和AS的改变对糖尿病视网膜病变的病理过程的影响，为早期糖尿病视网膜病变的临床治疗发掘新的靶点及思路。
亮点一：通过扫频源OCT和OCT-A首次在人体证实2型糖尿病患者视网膜神经血管单元中神经血管的交互作用
糖尿病视网膜病病变（DR）为神经血管性疾病，为工作人群首位致盲性眼病。在以往的研究中，张新媛教授团队根据脑神经血管单元的概念，提出了视网膜神经血管单元的概念型框架（IF 7.17）, 并在动物实验中证实了DR的神经元的退行性变与微血管病变（IF 9.461; IF 5.085 ）。视网膜神经血管单元为视网膜神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞、Muller细胞之间复杂的功能单位，在维持视网膜代谢活动平衡中起到关键作用。研究表明，高血糖可导致视网膜神经血管单元失代偿，其中神经血管偶联是目前DR研究领域的热点。在新近发表的一项研究中，团队通过使用最先进的SS-OCT及OCTA通过临床研究首次报道了DR患者中视网膜微血管病变和神经元退行性变的交互作用的研究结果。团队通过扫频源OCT和OCT-A从形态学角度验证了2型糖尿病患者视网膜神经血管的交互作用，证实微血管病变和神经元退行性变与DR的严重程度密切相关，两者相互影响，神经节细胞胞体对视网膜缺血更为敏感。团队在控制了年龄、性别、高血压和糖尿病病程后观察了DR中视网膜微血管病变和神经元退行性变的相关性，发现rmGCL厚度与微血管病变指标(FAZ周长、FAZ-CI以及VD)的关系更为密切，也进一步发现神经节细胞胞体对视网膜缺血更为敏感。其中 在对DR视网膜微血管病变的观察中，团队选取了目前最为敏感也较全的观察指标，包括视网膜浅层和视网膜深层的血管密度、黄斑中心凹无血管区（foveal avascular zone，FAZ）面积、FAZ周长以及FAZ圆度指数（FAZ-circularity index，FAZ-CI），研究结果提示随着DR的严重程度增加，视网膜微血管病变的损伤程度也增加。为研究退行性病变与DR发生发展的相关性，团队控制了年龄、性别、高血压和糖尿病病程后发现rmGCL厚度rmRNFL厚度以及rmtGCC与DR发生与严重程度的相关性。团队也使用partial spearman 对微血管病变以及神经元退行性病变的相关性进行了分析，发现二者相互影响，互为因果。相关 研究成果发表在Front Med（影响因子5.058）。
亮点二：II型糖尿病视网膜病变的分子生物标记物研究
1. 团队证实血脂代谢异常与糖尿病视网膜病变的相关性。
团队通过巢式病例对照研究，证实了血脂代谢异常（脂蛋白与载脂蛋白）与2型糖尿病DR发生发展的相关性。
研究对象选自北京同仁医院的2型糖尿病研究队列。患者分为DM组（diabetes mellitus）、NPDR组（non-proliferative DR）和PDR组（proliferative DR）。对照组为年龄和性别相匹配的非糖尿病患者。收集受试者空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂代谢指标TC, TG, HDL-C, LDL-C以及基线的一般资料，并计算致动脉粥样硬化血浆指数（API：LDL-C/HDL-C; AI:TC-(HDL-C)/HDL-C）, AIP: long (TG/HDL-C)。三组之间的高血压病程、年龄和性别无显着差异。单因素分析与控制各种变量后的多元回归分析结果一致：NPDR组和PDR组血清TC、LDL-C、AI、API均显着高于DM组。AI与API等动脉粥样硬化指数在预测DR的发生与发展方面优于现有的常规血脂指标。多元回归显示 AI 和 API 是 DR 发生和严重程度的强危险因素。相关研究结果发表在Front Med( IF 5.058).
在针对载脂蛋白与DR发生发展的相关性研究中，团队对血循环中的载脂蛋白（apo A1, A2, B, E, C-II, C-III）进行蛋白芯片进行测量，并计算载脂蛋白指数B/non-HDL-C, apoB/C-II以及 apoB/C-III。计算载脂蛋白比率和动脉硬化相关血浆指数。采用Kruskal-Wallis检验、独立样本t检验或Mann-Whitney U检验和多元回归分析研究血循环生物标志物与DR严重程度的相关性。研究结果发现血清载脂蛋白A-I水平与TC-（HDL-C）/HDL-C（p<0.001）、空腹血糖（p<0.001）、HbA1c（p<0.001）（p<0.001）呈负相关，而载脂蛋白E、载脂蛋白CII/载脂蛋白CIII、载脂蛋白A II/载脂蛋白A-I与上述传统生物标志物呈正相关（p<0.001）。单因素logistic分析结果显示，体重指数（BMI）（p=0.023）、糖尿病持续时间（p<0.001）、载脂蛋白E（p<0.001）、载脂蛋白C II/载脂蛋白C-III（p<0.001）、载脂蛋白E/载脂蛋白C II（p<0.001）、动脉粥样硬化指数（p=0.013）、空腹血糖（p<0.001）、HbA1c（p<0.001）、LPA（p=0.001），低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（p=0.031）是DR发生和严重程度的危险因素。多元logistic回归模型显示，载脂蛋白CII/载脂蛋白CIII以及载脂蛋白B/non- HDL-C（p<0.001），载脂蛋白E/载脂蛋白II（p=0.001）是DR发生和严重程度的独立危险因素，在控制糖尿病以及HBP病程、HbA1c、空腹血糖和LPA后，载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II是DR的保护因素。研究结论为载脂蛋白E、载脂蛋白II/载脂蛋白III、载脂蛋白E/载脂蛋白II、载脂蛋白B/non- HDL-C可作为DR发生和严重程度的新生物标志物，而载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II可作为DR的保护因素。研究成果发表在Front Endocrinol (Lausanne)（影响因子：6.055）。
2. 团队证实糖尿病视网膜病变的发生与发展中，脂类代谢异常与血循环中中细胞因子表达异常相关。
在以上研究的基础上，团队对血循环中的VEGF家族（VEGFA,B, C,D,PIGF）进行了定量研究，并观察了与血脂代谢异常的指标的相关性分析。研究发现PlGF、VEGF-A和VEGF-C的循环水平与DR的严重程度显着相关。VEGF-D 是独立于 API（Z = -2.61，P = 0.009）和 AI（Z = -2.40，P = 0.016）的危险因素。与 AI 和 API、VEGF-D 和 PlGF 相关的 DR：VEGF-D [AI：P = 0.038，、 (OR) = 1.38；VEGF-D：P = 0.002， API：P = 0.027，OR = 1.56，VEGF-D:P = 0.002，OR = 1.00] 和 PlGF [AI：P = 0.021，OR = 1.43；VEGF-D：P = 0.004，t= 1.50。API：P = 0.011，或 = 1.66；VEGF-D：P = 0.005，t = 1.49]。研究结果证实：VEGF-D以及PIGF与血脂代谢异常密切相关，并且相互作用从而导致DR的发生与发展。相关研究结果发表在Front Med( IF 5.058).
3. 团队证实非传统代谢指标同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白（a）（LPA）在糖尿病视网膜病变发生与发展中的重要作用，且与肾功能失代偿呈密切正相关。
同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白（a）（LPA）、血脂代谢指标和尿微量白蛋白（UMA）等信息。结果显示Hcy与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关（p＜0.05），与[总胆固醇（TC）-HDL-C）/HDL-C]（p＜0.05）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）/HDL-C（p＜0.05）和UMA呈正相关性（p＜0.05）。单因素logistic回归显示Hcy、动脉粥样硬化相关血浆指数和UMA是DM和DR发生发展的独立危险因素。在控制年龄、性别、DM病程和FBG后，多元有序logistic回归模型显示LPA，LDL-C，（TC-HDL-C）/HDL-C是DM和DR的危险因素。本团队最后得出结论，Hcy和LPA与DM和DR的发生发展有关。Hcy与UMA和血脂异常呈正相关，与HDL-C、LPA、LDL-C和（TC-HDL-C）/HDL-C呈负相关，是DM发生和DR严重程度的预测因子。研究成果发表在Eye（Lond）上（影响因子4.456）。
亮点三 团队建立了糖尿病视网膜病变神经血管单元的体外培养模型以及血管与神经藕联的2D体外共培养模型
团队首次确立了体外最适葡萄糖浓度的体外模型。通过血管内皮细胞以及神经节细胞在不同浓度梯度的葡萄糖浓度下，确立了最适以及模拟人体的最佳葡萄糖浓度。在此基础上，团队建立了一种模拟糖尿病视网膜病变血管内皮细胞与神经细胞相互作用的二维体外模型。将大鼠4-8代视网膜血管内皮细胞（rRMECs）与神经节细胞（RGCs）通过Transwell （0.4 μm）进行共培养，设置高糖及低糖（对照组）浓度两组。高糖浓度为本研究前期实验确定的适合两种细胞的高糖阈值50 mM。实验结果显示高糖组与低糖组的rRMECS、RGC的CCK8、rRMECs细胞迁移率、rRMECs细胞管腔形成数量以及RGC细胞凋亡率均有显著性差异。此体外共培养模型的建立为进一步研究高血糖下的视网膜血管内皮细胞与神经元的交互及其两者耦联作用打下了基础。研究成果发表在Diabetes Res (IF 4.465) 以及中华眼科电子版（已接收）。
亮点一：通过观察正常人脉络膜厚度分布特征，寻找肥厚型脉络膜诊断界线值
目前对于肥厚型脉络膜疾病的病理发病机制尚团队对招募的肥厚型脉络膜谱系疾病（PCD）以及正常人研究队列中进行正常人脉络膜厚度的分布特征并根据诊断界线值。受试者均接受SS-OCT检查。结果示常人随年龄增加中心凹下脉络膜厚度（SFCT）逐渐降低，SFCT与年龄呈负相关。男性和女性正常人SFCT与年龄均呈负相关。正常人受检眼SFCT与屈光度呈弱正相关，随屈光度数增加，SFCT逐渐增加。当SFCT作为因变量，年龄、性别和屈光度为自变量建立多重线性回归分析模型，其中年龄和屈光度为SFCT的独立影响因素，性别不是SFCT的独立影响因素。且随着年龄增加，SFCT诊断测量值逐渐下降，不同年龄组SFCT诊断似然比得到肥厚型脉络膜的诊断界值。将受试者工作曲线评价似然比检验以及目前研究中主流的研究方法平均值±标准差的曲线下面积对比，似然比的敏感性及特异性均明显高于后者。在正常眼中肥厚型脉络膜的发生比例随年龄的增加逐渐增加。研究指出正常人不同年龄中肥厚型脉络膜的分布特点不同，年龄和屈光度是SFCT变化的独立影响因素。研究成果发表在2022年的《中华实用眼科杂志》。
亮点二：通过SS-OCT和OCTA观察肥厚型脉络膜疾病表型中脉络膜形态和血管的表征
本团队对招募的肥厚型脉络膜谱系疾病（PCD）及正常受试者进行性别和屈光不正匹配的病例对照研究。研究共纳入了息肉样脉络膜血管病变（PCV）患眼49只，新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患眼43只，中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）患眼50只，以及80只正常眼。所有受试者接受SS-OCT、SS-OCTA和 En Face SS-OCT的图像采集，并进行侧支循环的半定量研究。结果显示PCV、nAMD、CSC和对照组的性别和屈光率差异无统计学意义。CSC组的SFCT比正常对照组，PCV和 nAMD厚,受试者年龄年龄最小。此外，与nAMD组相比，CSC组中的男性数量更多。与正常对照相比，PCV与nAMD的年龄更大，CSC和PCV的SFCT明显更厚，nAMD的SFCT明显比PCV的薄。PCV、nAMD、CSC和正常对照组之间的弥漫性侧支循环比例、局灶性侧支循环比例和无侧支循环比例均存在统计学差异（p <0.05）。CSC组的弥漫性侧支循环比例高于正常眼组，PCV和nAMD。PCV组的局灶性侧支循环比例高于正常对照组。正常对照组比PCV、nAMD和CSC组更频繁地没有侧支循环，CSC组的无侧支循环频率低于PCV和nAMD组。研究成果发表在J Clin Med上（影响因子：5.085）。
亮点三：载脂蛋白介导的脂质代谢差异调节在息肉状脉络膜血管病变和新生血管性年龄相关性黄斑变性不同表型发病中的作用
本研究共纳入148例受试者，包括53例 PCV 患者、44例 nAMD 患者和51例年龄、性别匹配的健康者。所有参与者都接受了其他危险因素的标准化评估，包括年龄，性别，糖尿病持续时间，高血压持续时间（HBP）和体重指数（BMI）。通过常规生化检查测试血清TC，TG，LDL-C和HDL-C水平，并收集受试者载脂蛋白（apo）水平。研究结果显示，三组患者血清TC、LDL、apoB/non-HDL、non-HDL-C水平差异显著。与健康对照组相比，apoB是 PCV 的独立危险因素。年龄、apo-B/non-HDL-C（per 0.1）是 nAMD 的独立危险因素。与 nAMD 相比，血清TC、LDL-C和 non-HDL-C 水平显著升高，并与 PCV 风险增加相关。将PCV和nAMD患者分别分为厚和不厚两组。与健康对照组相比，厚PCV患者的血清TG水平显着降低。不厚PCV的血清TG、apoA-I（0.1mg/dl）和apoA-II（0.1mg/dl）水平显著高于厚PCV。当调整了HBP的年龄，性别，BMI和持续时间后，结果表明，与正常对照相比，apo-B是PCV的独立危险因素。apo-B/non-HDL-C比值（per0.1）是nAMD的独立危险因素，这与单因素逻辑分析一致。LDL-C被发现是厚PCV患者的特异性危险因素，而在非厚PCV患者中发现TG水平较低。此外，与厚PCV组对比，apoA-II水平（per 0.1mg / dl）和apoB水平的显着增加与非厚PCV风险增加有关。研究成果发表在Front Endocrinol (Lausanne) 上（影响因子：6.055）。
