风湿顶刊发文：类风湿关节炎患者减停TNF抑制剂后，复发风险有多高？ | 研究速递

8月22日，风湿领域权威期刊Ann Rheum Dis.（影响因子27.4）发布一项研究，探讨了实现长期缓解的RA患者减停TNF抑制剂后的复发风险。

结果显示，RA患者逐渐减用TNF抑制剂治疗至停药，其复发风险显著高于持续用药：63%vs.5%；风险差异58%（95%置信区间[CI]：42%-74%，p＜0.0001）。然而，在逐渐减用TNF抑制剂而复发的患者中，大多数在恢复全剂量TNF抑制剂后可以再次实现缓解。

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫疾病，可发生于任何年龄。目前的治疗建议是，确诊RA后给予甲氨蝶呤单药治疗，在应答不足或未能达到缓解的情况下，治疗将升级，包括联用其他传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）,添加生物制剂或JAK抑制剂治疗等。其中，TNF抑制剂是我国RA治疗中应用最早和最常用的生物制剂。

达标治疗是近年来RA最重要的治疗策略之一，即通过严密监控和及时调整治疗方案，尽快达到并维持治疗目标。绝大多数RA患者的治疗目标是达到并维持缓解，同时预防结构性关节损伤和残疾。临床中，许多RA患者经TNF抑制剂治疗达到缓解。然而，在持续缓解中能否逐渐减用TNF抑制剂至停药，尚有争议。在此背景下，挪威Diakonhjemmet医院的Siri Lillegraven博士等开展随机研究，比较逐渐减量和停用TNF抑制剂与持续稳定使用TNF抑制剂对持续临床缓解至少一年的RA患者复发风险的影响，以评估缓解后的患者能否减停TNF抑制剂。该研究8月22日发表于期刊Ann Rheum Dis.（影响因子27.4）。

研究方法

本项随机、开放标签、非劣效性研究在挪威的9个中心进行，纳入经稳定TNFi治疗（既往1年内持续用药）缓解≥12个月的RA患者，按1：1比例随机分为两组：TNFi减量组（在4个月内减量至一半剂量，如果患者仍处于缓解期则停用）和TNFi持续用药组。具体纳入标准还包括：年龄18-80岁、符合ACR/EULAR分类标准、处于缓解期、无关节肿胀且DAS＜1.6分。

在整个研究过程中，患者所用的传统合成改善病情抗风湿药保持稳定。每4个月随访一次，如果减量组患者复发则使用基线时的TNFi剂量重新治疗，而持续用药组复发的患者则根据现有治疗建议调整治疗。研究主要终点是12个月研究期间的疾病复发率（非劣效性界值为20%），复发定义为DAS>1.6分、DAS评分较上次随访增加≥0.6分，且在同一次随访中肿胀关节数≥2。此外，如果未满足上述复发定义但患者和研究者一致认为在临床层面上存在复发，也可以认定为复发。主要终点在敏感性分析中，复发的界定需要满足基于DAS评分和肿胀关节数的定义。

研究结果

2013年6月至2019年1月期间，共99例RA患者入组。最终共纳入84例患者：TNFi减量组43例，TNFi持续用药组41例。两治疗组的基线特征总体相似，但减量组使用英夫利西单抗的患者更多。

相比于减量，TNFi持续用药显著降低复发率

12个月的研究期间，TNFi逐渐减量组中，63%（27/43）的患者复发；而在TNFi持续用药组中，这一比例仅为5%（2/41）。对比两治疗组的复发率，存在显著差异：风险差异58%（95%置信区间[CI]：42%-74%，p＜0.0001，图1）。CI的下限超过非劣效性界限（20%），未显示非劣效性。因此认为，在经TNFi治疗实现缓解≥12个月的RA患者中，相比于逐渐减用TNFi，持续使用TNFi显著降低了复发风险。

图1 TNFi逐渐减量与持续用药组的复发率

TNFi逐渐减量和持续用药策略下的缓解率相当

按照研究设计，两组的复发患者继续在达标治疗原则下接受相应治疗。12个月时，TNFi逐渐减量组和持续用药组患者的缓解率分别为88%（37/42）和85%（34/40）（图2）。同时，两组在12个月时的DAS、身体功能和不同标准下的缓解率均相当。

图2 两治疗组的缓解率对比

此外，两治疗组的van der Heijde modified Sharp评分变化和影像学关节损伤进展也无显著差异（图3）。

图3 两治疗组的影像学进展对比

安全性

TNFi逐渐减量组报告49例不良事件，其中严重不良事件3例（6%，包括1例严重病毒感染），持续用药组报告57例，其中严重不良事件2例（4%）。研究期间，两组均无恶性肿瘤或死亡病例。最常见的不良事件是上呼吸道感染（逐渐减量组5例，持续用药组14例）。

表1 两组患者在研究期间发生的不良事件

研究结论

综上所述，在稳定用药实现长期（≥1年）缓解的患者中，与TNFi持续治疗相比，在12个月随访期间，RA患者逐渐减用TNFi治疗至停药的复发风险显著升高。研究还显示，在逐渐减少TNFi治疗而复发的患者中，恢复初始TNFi治疗的应答非常好，大多数患者重新获得缓解。12个月时，两组患者的缓解率相当，在影像学关节损伤进展或功能方面也未见显著差异。最后，研究者表示，依据现有权威治疗建议，持续缓解的RA患者可以考虑逐渐减少生物制剂的使用。这项研究的结果可能有助于临床医生和RA患者在决策是否减少或停用药物时作出更合理的选择。

参考文献：Lillegraven S, Paulshus Sundlisæter N, Aga AB, et al. Effect of tapered versus stable treatment with tumour necrosis factor inhibitors on disease flares in patients with rheumatoid arthritis in remission: a randomised, open label, non-inferiority trial[J]. Ann Rheum Dis. 2023 Aug 22:ard-2023-224476.