以患者之需为先，民族创新药PI3Kδ抑制剂林普利塞开辟淋巴瘤治疗新局面

淋巴瘤是一种起源于造血系统的恶性肿瘤，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，中国淋巴瘤患者，尤其是男性，在所有癌症种类的新发病例数和死亡病例数中双双位列前十¹，疾病负担十分严重。部分复发难治患者的后线治疗选择屈指可数。近年来新型靶向药物的研发，推动了淋巴瘤领域的精准治疗，也为复发难治淋巴瘤患者带来福音。

应患者之需，聚力创新，林普利塞初露锋芒

在过去的几十年里，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的开发一直是研究热点。PI3K信号转导调节细胞增殖、存活和代谢，其异常活化是人类癌症中常见的致癌事件之一²。PI3K抑制剂在癌细胞中的细胞自主效应已得到充分研究，包括激活内在凋亡，减少葡萄糖代谢，抑制蛋白翻译，以及通过FOXO转录因子改变转录调节等等。不仅如此，PI3K抑制剂还可以在机体和肿瘤微环境中发挥非细胞自主效应，从而大大促进抗肿瘤效果。

我国自主研发的高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞（Linperlisib）在多项临床研究中均取得了良好的疗效，并于2020年9月，获得NMPA颁发的用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的突破性疗法认定。此前林普利塞已获得FDA颁发的FL、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和T细胞淋巴瘤适应症的三项孤儿药资格认定。继FL适应症后我们期待外周T细胞淋巴瘤适应症获批，为广大淋巴瘤患者带来更多的用药选择。

安全性高，疗效显著，复发难治患者重燃希望

林普利塞作为我国自主研发的PI3Kδ高选择性抑制剂，I期临床试验在多种复发难治的B细胞淋巴瘤中均显示出良好的疗效及安全性。在2022年EHA会议公布的林普利塞治疗R/R FL患者的II期临床研究³结果显示，林普利塞在R/R FL患者中表现出令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）达79.8%，中位无进展生存期（mPFS）为13.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为12.3个月，6个月和12个月总生存（OS）率分别达到97.6%和91.4%。同时，林普利塞的安全性也值得一提，大多数不良事件为1级或2级（83.9%），最常见的≥3级治疗相关不良事件（>5%）均为化疗常规血液学毒性，而常见的胃肠道不良反应和特别关注的肝毒性等发生率也较低。基于以上数据，我们相信林普利塞有望为R/R FL患者带来更好的疾病缓解、更长的生存。

图1  林普利塞作用机制

多领域探索，前景广阔，有望惠及更多患者群体

除此之外，林普利塞在其它淋巴瘤亚型中，也非常有应用前景。其中，最为突出的是林普利塞用于T/NK细胞淋巴瘤的治疗。T/NK细胞淋巴瘤在东方人群中发病率较高，在非霍奇金淋巴瘤中的占比高于国外，国内T/NK细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的20%~25%，显著高于国外的10%左右。在林普利塞扩展队列研究中入组了40余例R/R PTCL患者，完全缓解（CR）率高达35%，ORR达60%，疾病控制率达84%，中位PFS为10个月⁴。AE的发生率不高于FL的治疗，肺部感染或严重的间质性病变的发生率也较低，整体安全性良好^3,4。总体而言，林普利塞作为全新一代的高选择性PI3Kδ抑制剂，显示出了非常好的疗效和可控的安全性，同时口服一天一次，服用方便，将为淋巴瘤患者治疗带来更多的优质选择。此外，未来通过与不同药物联合的探索，有望进一步提高疗效，使更多患者获得缓解并延长生存，增加治愈的希望。