靶向IL-6治疗狼疮，疗效与安全性如何？| 最新综述

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多器官系统的自身免疫性疾病，患者体内会产生大量损害多个器官的特异性自身抗体。目前认为，多种促炎因子在SLE发病中发挥重要作用，例如白介素-6（IL-6）、干扰素-α（IFN-α）和白介素-17（IL-17）等。其中，IL-6参与免疫调节和耐受，靶向IL-6相关治疗策略已成功用于治疗多种风湿免疫疾病，包括类风湿关节炎、系统性青少年特发性关节炎、巨细胞动脉炎和成人still病。

在SLE中，IL-6可通过促进自身反应性B细胞的增殖来加速自身抗体的产生。并且离体实验已证实SLE患者体内的B细胞能分泌高数量的免疫球蛋白，而减少IL-6能明显阻断自发的免疫球蛋白合成，加入外源性IL-6则能恢复免疫球蛋白的合成。因此，靶向IL-6可能是治疗SLE的潜在疗法。8月18日，美国威斯康星医学院Nepal博士等在Rheumatology（Oxford）.（影响因子5.5）刊文，介绍了IL-6及其在小鼠模型和人类SLE中的作用，讨论靶向IL-6通路在SLE中的治疗潜力。

IL-6的信号传导机制

IL-6几乎可以由所有基质细胞和免疫系统细胞产生，包括B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等非淋巴细胞，以及成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、肾小球系膜细胞及肿瘤细胞分泌等。它通过IL-6R和糖蛋白130（gp130）两种分子发挥生物活性。IL-6R主要表达于造血细胞，例如T细胞、单核细胞、活化的B细胞、中性粒细胞等。IL-6可以与膜结合形式的IL-6R或可溶性IL-6R结合，并诱导gp130同型二聚。gp130同型二聚则通过JAK/STAT和SHP-2/ERKMAPK途径启动信号传导（图1）。

图1 IL-6信号通路的作用

IL-6是一种多功能细胞因子，具有调节炎症反应、免疫应答、血细胞生成、促进破骨细胞等作用。目前认为其参与T细胞依赖性B细胞活化和抗体产生，可降低自然杀伤细胞的细胞毒性，并放大促炎细胞因子级联反应。同时，在感染或炎症期，IL-6还可诱导C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A等急性期蛋白的产生。

IL-6在狼疮小鼠模型中的作用

狼疮小鼠模型的研究为IL-6在SLE发病中的直接作用提供了有力的证据。研究显示，靶向IL-6R的单克隆抗体治疗可显著降低抗dsDNA抗体水平，保持肾小球功能和结构，减少蛋白尿并延长寿命。

同样，在另一项利用IL-6缺陷小鼠探讨IL-6对狼疮肾炎（LN）影响的研究中，研究者发现IL-6缺陷小鼠与对照小鼠相比，蛋白尿、血尿的发病延迟，生存率提高；IL-6缺失还导致肾脏内浸润性巨噬细胞减少，肾脏IgG和C3沉积减少，CD4+和CD8+淋巴细胞减少，且具有统计学差异。

IL-6在人类SLE中的作用

目前已知，在SLE临床前阶段或首次确定自身抗体阳性之前，IL-6水平已升高；同时，SLE患者血清IL-6水平高于一般健康人群，活动性SLE患者的IL-6水平又高于非活动性SLE患者。此外，分析SLE临床表现与细胞因子特征的关系发现，伴有神经精神狼疮、认知疲劳、SLE-干燥综合征、贫血、关节炎和皮肤受累的SLE患者中，血清IL-6水平较高。此外，有报道称，在SLE患者中抑制IL-6有助于恢复幼稚B细胞和幼稚T细胞平衡。

然而，IL-6水平是否与SLE疾病活动相关，不同报道存在矛盾。最近一项对1817名SLE患者和874名健康人群的meta对此进行了评估，发现SLE患者IL-6水平高于健康人，以SLE疾病活动度指数（SLEDAI）>4定义SLE活动，IL-6水平与SLE疾病活动度相关。然而，当使用SLEDAI-2K>4来定义SLE活动时，IL-6水平与SLE疾病活动度之间就没有这种相关性。

靶向IL-6治疗狼疮的潜力

尽管IL-6抑制剂在其他风湿免疫疾病中已广泛应用，并且有强有力的证据表明IL-6在小鼠模型和人类SLE发病机制中发挥作用，但仅有少数小型研究评估抑制IL-6在人类SLE中的作用。

一项Ⅰ期研究评估了靶向IL-6R的人源化单克隆抗体托珠单抗治疗SLE的安全性和疗效。在16例轻中度SLE患者（LN或肾外狼疮）中，每隔一周静脉注射3种不同剂量的托珠单抗，持续12周，同时服用泼尼松（94%的患者）和羟氯喹（75%的患者）。在接受4mg/kg或8mg/kg剂量托珠单抗的SLE患者中，约56%的患者在第14周时抗dsDNA抗体下降>45%；而抗ssa抗体、抗ssb抗体和抗心磷脂抗体不随治疗而改变。在临床表现方面，关节炎似乎是对治疗应答最好的疾病表现，7例患者的关节炎出现改善，4例患者的关节炎完全消退。

第二项1期研究是在皮肤红斑狼疮（CLE）和SLE患者中评估另一种抗IL-6单克隆抗体sirukumab的疗效。以粘膜皮肤和肌肉骨骼表现为主的轻中度SLE患者每两周接受10mg/kg的sirukumab（n=10）或安慰剂（n=5）治疗，共4个剂。在sirukumab治疗的SLE患者中,抗核抗体和抗dsDNA抗体滴度随治疗而降低。皮肤生活质量指数评分显示，安慰剂组皮肤症状恶化，而sirukumab组的保持稳定。另一项研究显示，在狼疮肾炎患者中，安慰剂组的蛋白尿恶化了43.3%，而sirukumab治疗组的蛋白尿无变化。

2017年，一项Ⅱ期研究评估了抗IL-6单克隆抗体（PF-04236921）治疗SLE的有效性和安全性。183例活动性疾病患者被随机分为安慰剂组或PF-04236921（10mg、50mg或200mg）或安慰剂，每8周皮下注射一次，并给予稳定的背景治疗。结果显示，尽管所有剂量组均未达到主要终点，但10mg组的BICLA缓解率显著高于安慰剂组（p=0.026）。该研究还指出，经治疗后SLE患者抗体水平下降，尽管下降幅度仅>10%。

在纳入高疾病活动度患者（SLEDAI-2K评分≥10，激素≥7.5mg/天，抗dsDNA抗体≥28IU/mL和/或补体不足）的亚组分析中，10mgPF-04236921组与安慰剂相比，SRI-4和BICLA缓解率均显著提高。

抑制IL-6治疗狼疮的安全性分析

总结靶向IL-6治疗SLE的研究药物（包括所使用的背景疗法）的安全性发现，常见的不良事件是感染和胃肠道不适，感染是最严重的不良事件，在少数患者中观察到严重的中性粒细胞减少。PF-04236921在200mg剂量下，被报告死亡人数增加，这可能是由于较高剂量下的免疫抑制过度。

IL-6是一种多效性细胞因子，研究表明它与SLE的发病有关，这一结论在小鼠模型和人类研究中都得到了支持。靶向IL-6的治疗在小鼠实验中显示出有希望的结果，但在有限的人类研究中结果好坏参半。目前，学者认为尽管前景光明，但靶向IL-6/IL-6R的治疗是否以及何时可以应用到SLE患者的常规临床实践中仍需要进一步观察和研究。

参考文献：Nepal D, Gazeley D. Role of IL-6 and IL-6 targeted therapy in systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatology (Oxford). 2023 Aug 18:kead416. doi: 10.1093/rheumatology/kead416. Epub ahead of print. PMID: 37594751.