泛瘤种靶向药物拉罗替尼开出甲状腺乳头状癌首张处方，期待未来惠及更多患者

前言

甲状腺癌（TC）是内分泌系统和头颈部最常见的恶性肿瘤。过去30年中，全球范围内TC发病率大幅增加，成为十大恶性肿瘤之一^[1]，给患者及其家庭和社会带来沉重的疾病负担。

NTRK基因融合广泛分布于包括TC在内的多种瘤种类型^[2]，2022年4月，首个针对NTRK基因融合的泛实体瘤靶向药物拉罗替尼在中国获批上市，适用人群覆盖儿童及成人全年龄段，为患者点亮生命希望。2023年8月10日，北京协和医院陈永辉教授开出拉罗替尼全国首张甲状腺乳头状癌处方，开启甲状腺乳头状癌肺转移精准靶向治疗新篇章。

图1 拉罗替尼甲状腺乳头状癌肺转移全国首张处方

专家寄语

近年来，随着人口老龄化的不断加剧，中国及全球TC防控形势日益严峻。目前TC的大多数病例以分化型TC（DTC）为主，其特点是预后良好。然而，在初始治疗后仍有15%的患者出现疾病持续或复发，并且局部晚期或转移性肿瘤患者对既定治疗无效，最终危及生命。

在过去的20年间，有关TC发病机制的研究取得了明显进展，晚期TC的治疗逐渐迈入精准治疗时代。作为全球首个不限瘤种的NTRK基因融合靶向药，拉罗替尼在中国的落地应用无疑为患者带来了更多治疗希望。目前已有多项研究表明，拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者具有良好的疗效和安全性，为TC的治疗开辟了新的方向。期待未来随着拉罗替尼的广泛应用，能够继续惠及中国更多不同瘤种的NTRK基因融合肿瘤患者，助力患者实现更优生存获益！

精准靶向，填补甲状腺癌未满足治疗需求

DTC是最常见的TC类型，占所有TC的 85%-95%，包括甲状腺乳头状癌（PTC）与甲状腺滤泡癌（FTC）^[3,4]。近年来核医学在DTC的诊断及治疗中愈发重要，碘-131显像及治疗仍是TC诊疗中最常用和最核心的技术^[5]。以下为既往我院诊治的经典病例，患者为甲状腺乳头状癌肺转移，经过6次碘-131治疗后获得完全缓解。

图2  女，22岁，双肺多发转移

图3  碘-131治疗后完全缓解

虽然多数DTC经过规范化的手术、碘-131等治疗预后较好，但仍有14.9%的患者存在疾病持续进展或复发，形成局部晚期DTC，表现为侵犯周围重要结构如喉返神经、气管等，影响器官功能。此外，30%的患者在术后放射性碘-131治疗中发生碘-131抵抗，形成碘难治性（RAI-R）DTC^[6]，患者的10 年生存率低于10%^[3,7]。多激酶抑制剂是RAI-R晚期DTC患者的标准治疗，然而其存在诸多不良反应，因此TC患者仍存在诸多未被满足的临床需求，亟需更多靶向治疗药物新选择^[8]。

研究显示，约 2% 的DTC中存在NTRK基因融合^[9]。目前为止，我院已筛查出5例甲状腺乳头状癌患者携带罕见融合基因突变，其中1例TPM3-NTRK1阳性。以下为患者胸部CT检查结果，均可见双肺多发转移病灶。

图4  女，16岁，NTRK阳性

图5  女，7岁，RET阳性

图6  女，28岁，RET阳性      

作为高选择性NTRK基因融合抑制剂，拉罗替尼为晚期TC患者提供了治疗新选择。在今年6月召开的美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2023）中，研究者公布了拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的长期疗效和安全性数据^[10]。

在30例符合独立审查委员会（IRC）疗效评估条件的患者群体中，23例患者为DTC，研究结果显示拉罗替尼治疗的ORR为78%（95%CI 56-93）。所有4例基线时伴中枢神经系统（CNS）转移的患者均实现部分缓解。

患者的中位缓解时间、中位缓解持续时间 (DoR) 、中位无进展生存期（PFS）分别为 1.9 个月、43.3 个月[95% CI 21.6 –不可估计(NE)]和35.5 个月（95% CI 23.4-NE）。中位随访 46.4 个月后，未达到中位总生存期 (OS)（NR；95% CI 48.7–NE），48 个月 OS 率为 71% (95% CI 54–88)。

图7 拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的DoR、PFS和OS

安全性方面，治疗相关的不良事件（TRAE）主要为1-2级，无患者因TRAEs而终止治疗。

全球首个不限瘤种NTRK基因融合靶向药，期待未来惠及更多患者

不仅仅是为TC患者带来临床获益，拉罗替尼是全球首个不限瘤种NTRK基因融合精准靶向药。在2022年ASCO年会中，公布了拉罗替尼治疗25种不同肿瘤类型（包括软组织肉瘤、甲状腺癌、唾液腺癌、肺癌等）NTRK基因融合成人及儿童患者的长期疗效和安全性数据^[11]。

截止至2021年7月，269例接受拉罗替尼治疗的患者中有244例符合IRC疗效评估条件，94例（35%）患者年龄＜18岁，175例（65%）患者年龄≥18岁。研究结果显示，拉罗替尼在不同瘤种中均显示出良好的疗效，拉罗替尼的总体ORR为69%（95%CI 63-75），其中26%的患者实现完全缓解（包括5%的患者实现病理学完全缓解），43%的患者实现部分缓解，17%的患者疾病保持稳定。

图8 拉罗替尼治疗25种不同瘤种NTRK基因融合肿瘤患者的应答情况

在所有患者中，拉罗替尼的中位缓解时间为1.8个月，中位DoR为32.9个月（95%CI 27.3-41.7），中位PFS为29.4个月（95%CI 19.3-34.3）；未达到中位OS、48 个月 OS 率为 64% (95%CI 55–73)。安全性分析显示，TRAE主要为1/2级。

在今年的ASCO年会中，研究者公布了拉罗替尼治疗24种不同肿瘤类型（包括肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、唾液腺癌等）NTRK基因融合成人患者的最新数据^[12]。

180例符合IRC疗效评估条件的患者中，22例患者伴基线CNS转移。截止至2022年7月，拉罗替尼在基线伴CNS转移患者中的ORR为68%（95%CI 45-86）。

在所有患者中，拉罗替尼的中位缓解时间为1.8个月，中位DoR为43.3个月（95%CI 29.2-NE），中位PFS为24.6个月（95%CI 11.3-34.5）、中位OS为48.7个月（95%CI 38.5-NE）。

图9 拉罗替尼治疗24种不同瘤种NTRK基因融合肿瘤患者的DoR、PFS和OS

拉罗替尼的出现开启了NTRK基因融合实体瘤中国患者的不限瘤种精准治疗时代，目前已相继应用于NTRK基因融合非小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌等的治疗，期待随着拉罗替尼在中国的进一步普及，更大程度改善我国NTRK基因融合肿瘤患者的预后！